EGFR-TKI靶向治療聯(lián)合養(yǎng)陰解毒顆粒對(duì)EGFR基因突變型晚期肺腺癌疾病控制率、腫瘤標(biāo)志物、不良反應(yīng)的影響

劉廣文，夏新葉，馬寒

1 河南省開封市通許縣中醫(yī)院 河南開封 475400

2 河南省開封市腫瘤醫(yī)院 河南開封 475000

肺腺癌為常見(jiàn)惡性腫瘤，具有發(fā)病率高、病死率高等特點(diǎn)，五年生存率不足30%，且近年發(fā)病率呈逐漸升高趨勢(shì)[1-2]。臨床研究顯示，肺腺癌早期癥狀具有隱匿性，故部分患者確診較晚，已至晚期階段，嚴(yán)重影響患者預(yù)后[3-4]。現(xiàn)階段，臨床治療晚期肺腺癌患者多采用PC化療（培美曲塞、順鉑）等方案，可延緩病情進(jìn)展。但相關(guān)一線標(biāo)準(zhǔn)化療有效率為20%～50%，且長(zhǎng)期應(yīng)用可損傷正常組織細(xì)胞，不良反應(yīng)較多，因此分子靶向藥物治療的應(yīng)用成為研究重點(diǎn)[5-6]。近年中醫(yī)藥應(yīng)用于肺腺癌治療的研究較多，可一定程度上減少化療不良反應(yīng)。相關(guān)研究顯示，奧希替尼作為第三代表皮生長(zhǎng)因子受體（Epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（Tyrosine kinase inhibitor，TKI）酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI），腫瘤抑制效果較好，且不良反應(yīng)較少，但易發(fā)生耐藥情況[7]。目前中醫(yī)藥聯(lián)合EGFR-TKI靶向治療的研究較少，因此，本研究選取我院收治的82例EGFR基因突變型晚期肺腺癌患者，分別給予不同治療方案，旨在評(píng)價(jià)EGFRTKI靶向治療+養(yǎng)陰解毒顆粒的臨床療效。現(xiàn)報(bào)告如下。

資料與方法

1 一般資料

選取2019年6月—2021年2月我院收治的82例EGFR基因突變型晚期肺腺癌患者，按照治療方法不同分為觀察組41例、對(duì)照組41例，其中對(duì)照組男24例，女17例，年齡50～68歲，平均（58.86±4.43）歲；美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）分期：Ⅲb期22例，Ⅳ期19例；腫瘤位置：左肺21例，右肺20例；分化程度：高分化12例，中分化14例，低分化15例；觀察組男23例，女18例，年齡49～70歲，平均（59.13±4.57）歲；NCCN分期：Ⅲb期21例，Ⅳ期20例；腫瘤位置：左肺22例，右肺19例；分化程度：高分化15例，中分化12例，低分化14例。兩組基線資料均衡可比（P＞0.05），本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審批通過(guò)。

2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合肺腺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；②經(jīng)病理學(xué)檢查確診；③NCCN分期Ⅲb～Ⅳ期；④預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月；⑤無(wú)分子靶向治療、免疫治療史；⑥符合PC化療指征；⑦患者及家屬均知情了解本研究并當(dāng)面簽訂同意書。

2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①存在嚴(yán)重臟器功能異常；②對(duì)本研究所用藥物存在禁忌證；③存在精神或認(rèn)知功能障礙。

3 方法

兩組均進(jìn)行PC化療，第1 d給予500 mg/m2培美曲塞二鈉（廠家：齊魯制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：H20103287）靜脈滴注，1次/d；化療的第1 d～3 d，給予25 mg/m2順鉑（廠家：德州德藥制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：H37020524）靜脈滴注，1次/d；3周為1個(gè)療程，共4個(gè)療程。

3.1 對(duì)照組 給予養(yǎng)陰解毒顆粒（四川新綠色藥業(yè)發(fā)展有限公司制劑，由石見(jiàn)穿15g，北沙參15g，黃連15g，土茯苓 30g，山慈菇 15g，黃精 15g，苦參 12g，南沙參 15g，生黃芪 30g所制），2次 /d，1次 /包，早晚飯后服用。服藥至疾病進(jìn)展或不能耐受。

3.2 觀察組 給予奧希替尼（廠家：AstraZeneca AB，批準(zhǔn)文號(hào)：HJ20170166）+養(yǎng)陰解毒顆粒，口服80 mg/次，1次/d，3周為1個(gè)療程，共4個(gè)療程。

4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

腫瘤完全消失，維持時(shí)間＞4周為完全緩解；病灶減小＞30%，維持時(shí)間＞4周為部分緩解；病灶減小＜30%，維持時(shí)間＞4周，無(wú)新病灶為穩(wěn)定；病灶增大＞20%或有新病灶為進(jìn)展。總有效率=（完全緩解+部分緩解）/總例數(shù)×100%；疾病控制率=（總例數(shù)-進(jìn)展例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

5 觀察指標(biāo)

①對(duì)比兩組總有效率及疾病控制率；②于治療前、治療4個(gè)療程后采用生活質(zhì)量量表（QLQ-30）評(píng)分評(píng)估兩組生活質(zhì)量；③于治療前、治療4個(gè)療程后采集兩組5 mL空腹靜脈血，離心取上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定對(duì)比兩組血清癌胚抗原（CEA）、細(xì)胞角蛋白、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）等腫瘤標(biāo)志物水平，血清癌抗原 125（CA125）、癌抗原 242（CA242）水平以電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)；④對(duì)比兩組腹瀉、皮疹、惡心嘔吐、白細(xì)胞減少、肝損害、谷丙及谷草轉(zhuǎn)氨酶上升、骨髓抑制等不良反應(yīng)發(fā)生率。

6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS23.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以（）表示，t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料n（%）表示，χ2檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 2組療效對(duì)比

觀察組總有效率、疾病控制率46.34%、75.61%顯著高于對(duì)照組24.39%、48.78%（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 2組療效比較

2 2組生活質(zhì)量對(duì)比

治療4個(gè)療程后兩組QLQ-30評(píng)分均較治療前升高，且觀察組血清QLQ-30評(píng)分高于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 2組QLQ-30評(píng)分比較（）

表2 2組QLQ-30評(píng)分比較（）

注：與同組治療前對(duì)比，aP＜0.05。

組別 例數(shù) 治療前 治療4個(gè)療程后觀察組 41 53.30±4.09 80.62±5.28a對(duì)照組 41 54.17±4.26 62.83±4.97a t 0.943 15.709 P 0.348 ＜0.001

3 2組血清腫瘤標(biāo)志物水平對(duì)比

治療4個(gè)療程后兩組血清CEA、VEGF、CA125、CA242、細(xì)胞角蛋白水平均較治療前降低，且觀察組血清 CEA、VEGF、CA125、CA242、細(xì)胞角蛋白水平低于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 2組血清腫瘤標(biāo)志物水平比較（）

注：與同組治療前對(duì)比，aP＜0.05。

時(shí)間 組別 例數(shù) CEA/g·L-1 VEGF/mg·L-1CA125/U·mL-1CA242/U·mL-1細(xì)胞角蛋白/ng·mL-1治療前 觀察組 41 63.61±4.78 228.53±71.96 86.91±6.15 51.58±3.48 24.03±4.93對(duì)照組 41 64.50±5.03 223.74±72.09 87.52±6.26 50.35±3.53 23.80±4.88 t 0.821 0.301 0.445 1.589 0.212 P 0.414 0.764 0.658 0.116 0.833治療4個(gè)療程后 觀察組 41 17.28±2.09a 161.62±51.35a 42.72±6.26a 27.60±3.10a 7.31±2.32a對(duì)照組 41 28.52±2.33a 198.82±57.64a 58.65±5.32a 35.85±3.18a 13.86±3.50a t 22.994 3.086 12.416 11.895 9.988 P＜0.001 0.003 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

4 2組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比

2組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表4。

表4 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

討 論

肺腺癌發(fā)病主要發(fā)病于支氣管黏膜上皮，而晚期肺腺癌患者已發(fā)生癌細(xì)胞擴(kuò)散、轉(zhuǎn)移，難以進(jìn)行手術(shù)治療，因此采用鉑類藥物進(jìn)行化療[9-10]。PC化療方案中順鉑可破壞腫瘤細(xì)胞膜，達(dá)到抗腫瘤目的；培美曲賽則可抑制二氫葉酸還原酶、甘氨酸RNA核苷酰基轉(zhuǎn)移酶，干擾肺癌細(xì)胞RNA、DNA合成[11-13]。PC化療方案可破壞癌細(xì)胞生長(zhǎng)，但對(duì)正常組織細(xì)胞亦造成損傷，因此長(zhǎng)期療效不理想。中醫(yī)藥輔助治療有利于減少肺腺癌不良反應(yīng)，為提高抗腫瘤效果，分子靶向藥物治療與中醫(yī)藥聯(lián)合成為臨床研究重點(diǎn)。

養(yǎng)陰解毒顆粒遵循扶正固本、糾正陰陽(yáng)失調(diào)的治則，以生黃芪、南沙參、北沙參為君藥，以黃精、山慈菇、石見(jiàn)穿為臣藥，黃連、土茯苓、苦參為佐助之藥，共奏益胃健脾、生津養(yǎng)陰、消腫散結(jié)之功效[14]。奧希替尼作為靶向類藥物，具有高度選擇性，可競(jìng)爭(zhēng)性作用于酪氨酸激酶受體，抑制其與三磷酸腺苷結(jié)合，抑制癌細(xì)胞葉酸代謝，干擾嘧啶、嘌呤的生物合成，阻斷癌細(xì)胞存活、復(fù)制信號(hào)的傳導(dǎo)，促使癌細(xì)胞凋亡[15-16]。袁艷秋等[17]研究顯示，奧希替尼聯(lián)合化療應(yīng)用于晚期肺腺癌總有效率68.75%高于40.62%，本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率、疾病控制率46.34%、75.61%高于對(duì)照組24.39%、48.78%，治療4個(gè)療程后觀察組血清QLQ-30評(píng)分高于對(duì)照組（P＜0.05）；可見(jiàn)奧希替尼+養(yǎng)陰解毒顆粒有利于提高晚期肺腺癌患者抗癌效果，改善患者生活質(zhì)量。分析其原因可能在于，EGFR-TKI靶向治療+養(yǎng)陰解毒顆粒中奧希替尼選擇性競(jìng)爭(zhēng)EGFR-TK催化部位結(jié)合位點(diǎn)，有利于增強(qiáng)抑癌信號(hào)傳導(dǎo)，提高靶向治療針對(duì)性，進(jìn)而發(fā)揮抗癌作用，同時(shí)減少不良反應(yīng)[18]。

相關(guān)研究顯示，VEGF作為特異性多功能因子，可參與腫瘤血管形成過(guò)程，發(fā)揮促血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)、促新血管形成的作用，是調(diào)節(jié)肺腺癌患者血管生成的重要因子[19-20]。肺腺癌發(fā)生及進(jìn)展過(guò)程中CEA呈現(xiàn)高表達(dá)，是肺腺癌腫瘤病灶發(fā)生、侵襲過(guò)程中的重要監(jiān)測(cè)指標(biāo)[21]。CA125、CA242屬糖類抗原，其水平與肺腺癌腫瘤局部免疫相關(guān)，在抗腫瘤免疫功能中發(fā)揮重要作用[22]。而細(xì)胞角蛋白在肺腺癌患者機(jī)體內(nèi)表現(xiàn)為陽(yáng)性，是肺腺癌抗腫瘤治療過(guò)程中的重要監(jiān)測(cè)指標(biāo)[23-24]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組血清CEA、VEGF、CA125、CA242、細(xì)胞角蛋白水平低于對(duì)照組（P＜0.05）；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。提示EGFR-TKI靶向治療+養(yǎng)陰解毒顆粒應(yīng)用于EGFR基因突變型晚期肺腺癌患者有利于調(diào)節(jié)血清腫瘤標(biāo)志物水平，控制病情進(jìn)展，且具有一定安全性。

綜上所述，EGFR-TKI靶向治療+養(yǎng)陰解毒顆粒治療EGFR基因突變型晚期肺腺癌患者可有效提高總有效率及疾病控制率，調(diào)節(jié)血清腫瘤標(biāo)志物水平，提高生活質(zhì)量，且具有一定安全性。