奈達鉑聯合紫杉醇同步放化療治療中晚期宮頸癌療效與安全性的meta分析

葛玉靜 張倩璐 劉 娟

1.南京中醫藥大學第三臨床醫學院，江蘇南京 210023；2.南京醫科大學附屬婦產醫院 南京市婦幼保健院婦產科，江蘇南京 210004

子宮頸癌是一種惡性程度高，發展迅速的女性惡性腫瘤，在我國已知的所有惡性腫瘤中，宮頸癌的發生率居首位[1]。目前，有相當數量的臨床數據表明，對早期宮頸癌的根治方法以外科手術為主，對于復發或持續性疾病或遠處轉移的患者，全身化療是重要的治療選擇，對宮頸鱗狀細胞癌具有明顯活性的細胞毒藥物包括順鉑、異環磷酰胺、紫杉醇和拓撲替康[2]，但效果并不一致。順鉑被認為是中晚期化療的基石藥物，指南也推薦同時聯合放療[3]，但順鉑的腎毒性明顯，而奈達鉑是第二代鉑類化療藥物，是一種順鉑類似物，有研究報道，奈達鉑對宮頸癌療效顯著，主要副作用是血液毒性，很少觀察到腎毒性和神經毒性。同時，基于紫杉醇和奈達鉑作為單一藥物治療宮頸癌的活性，使用這兩種藥物對中晚期和復發性宮頸癌進行化療，同時聯合放療的方法是合理的[4]。本研究通過檢索已發表的相關隨機對照試驗（RCT），對奈達鉑與紫杉醇同步放化療在中晚期子宮頸癌中的臨床療效及安全性進行meta 分析。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

首先在中國知網、萬方數據庫、Medline 數據庫、EMbase、PubMed、Web of Science、萬方數據庫、維普、中國生物醫學文獻數據庫中檢索與研究相關的RCT，檢索時限截至2022 年7 月。中文檢索詞為“宮頸癌”“奈達鉑”“紫杉醇”“同步放療”等，英文檢索詞為“uterine cervical neoplasms”“nedaplatin”“paclitaxel”“concurrent radiotherapy”等。

1.2 納入及排除標準

納入標準：經篩納入的病例為臨床確診的中晚期宮頸癌病例，安全性指標均正常，兩組患者均未接受過放化療治療，且一般資料均具可比性；研究類型均為RCT；納入文獻均為公開發表文獻。

排除標準：非RCT。

1.3 干預措施

對照組給予單純放療或順鉑聯合紫杉醇同步放療或氟尿嘧啶聯合奈達鉑同步放療或單純給予順鉑；試驗組給予對照組相同放療方案，同時予奈達鉑聯合紫杉醇化療。

1.4 結局指標

有效性指標：近期療效及遠期療效，遠期療效以生存率為主；安全性指標包括血液毒性及肝腎功能損傷等。

1.5 質量評價

經篩納入的文獻均為隨機對照研究文獻，采用Cochrane 系統評價手冊5.0.2 版《文獻質量評價標準》對文獻進行多方面評價[5]。

1.6 統計學處理

采用RevMan 5.4 軟件進行meta 分析，研究的觀察指標均為二分類變量，根據對照組干預措施的不同進行亞組分析，主要效應指標為比值比，各效應量均以95%置信區間（95%CI）表示，以α=0.10為標準。對納入的RCT，進行異質性檢驗，根據I2判斷異質性的大小。若P＜ 0.1、I2≥50%，認為各項研究間存在異質性，運用隨機效應合并后分析。P＜ 0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 檢索納入情況及方法學質量評價

初始檢索得到97 篇文獻，經過兩次篩選，最后共納入22 項隨機對照研究[6-27]研究共1627 個病例（試驗組815 例，對照組812 例）。文獻篩選流程見圖1。基本特征見表1。

表1 納入文獻的特征

圖1 文獻檢索流程圖及結果分析

納入的22 項RCT 中，均提及分組后兩組基線一致，具有可比性，1 項[14]研究按入院先后順序進行隨機分組，1 項[15]研究提及采用雙盲法，余均未報道盲法及分配隱藏情況；3 項[6，13，15]研究存在不完整結果偏倚，結果有無其他偏倚均不明確，按質量評價標準對納入的22 篇文獻進行評價（圖2）。

圖2 納入文獻的偏倚風險圖

2.2 meta分析結果

2.2.1 有效性結局指標 近期有效率：根據對照組干預措施不同，將22 項報道近期療效的研究主要分為2 個亞組。奈達鉑與紫杉醇放化療較單純放療的療效顯著提高[RR=1.59，95%CI（1.44，1.74），P＜ 0.000 01]（圖3）。與順鉑聯合紫杉醇同步放療的近期療效比較，存在異質性（P=0.0001，I2=86%），運用隨機效應模型進行分析，meta 分析結果顯示，奈達鉑聯合紫杉醇有效率優于順鉑聯合紫杉醇同步放療，但兩組差異無統計學意義[RR=1.42，95%CI（0.99，2.02），P=0.06]（圖4）。

圖3 奈達鉑與紫杉醇同步放療與單純放療近期療效的meta 分析

圖4 奈達鉑聯合紫杉醇同步放療與順鉑聯合紫杉醇同步放療近期療效的meta 分析

總生存率：奈達鉑聯合紫杉醇同步放療1、2、3 年生存率均高于對照組，meta分析結果分別為[RR=1.24，95%CI（1.16，1.32），P＜ 0.000 01；RR=1.35，95%CI（1.18，1.54），P＜ 0.0001；RR=1.34，95%CI（1.14，1.59），P=0.0006]。總生存率各結果顯示奈達鉑聯合紫杉醇同步放療能顯著提高生存率[RR=1.29，95%CI（1.21，1.37），P＜ 0.000 01]（圖5）。

圖5 奈達鉑聯合紫杉醇同步放療與其他對照組生存率的meta 分析

轉移復發率：有11 項研究[7-10，12，14，16，18-19，23，27]報道了對照組比較單純放療的轉移復發率，各研究間存在異質性（P=0.02，I2=52%），采用隨機效應模型，meta 分析顯示奈達鉑聯合紫杉醇同步放療轉移復發率明顯低于單純放療[RR=0.36，95%CI（0.20，0.65），P=0.0008]。

2.2.2 安全性結局指標 白細胞減少不良反應：有15 項研究[7-8，10，12，14-18，20，22-24，26-27]報道奈達鉑聯合紫杉醇同步放療比較各對照組白細胞減少不良反應，該指標差異無統計學意義[RR=1.02，95%CI（0.88，1.19），P=0.79]（圖6）。

圖6 奈達鉑聯合紫杉醇同步放療與對照組白細胞減少不良反應對比的meta 分析

血小板減少不良反應：所有研究中共有13 項研究[8，10，14-18，20，22-24，26-27]報道了血小板減少不良反應，奈達鉑聯合紫杉醇同步放療與其余對照組血小板減少不良反應比較，差異無統計學意義[RR=1.08，95%CI（0.91，1.28），P=0.37]（圖7）。

圖7 奈達鉑聯合紫杉醇同步放療與對照組血小板減少不良反應的meta 分析

其他安全性指標（惡心嘔吐、肝腎功能損傷、脫發）meta 分析結果顯示，奈達鉑聯合紫杉醇同步放療與其他對照組相比，差異均無統計學意義[RR=0.96，95%CI（0.78，1.19），P=0.71；RR=0.97，95%CI（0.74，1.28），P=0.83；RR=1.19，95%CI（0.81，1.76），P=0.38]。

3 討論

宮頸癌的治療方法多樣，不同分期、不同病理類型、不同轉移方式的宮頸癌治療方法也不盡相同[28]，本研究旨在評估奈達鉑聯合紫杉醇同步放化療的有效性與安全性，順鉑作為基礎的化療方案，聯合紫杉醇同步放療的療效確切，其主要毒性是血液毒性，目前報道未出現3級或4級血小板減少癥[3]。作為一種植物類化療藥，紫杉醇在配合放療時，能明顯地增強放療的敏感性，從而增強腫瘤的療效。

本研究通過系統評價，對奈達鉑聯合紫杉醇同步放化療較其他對照組的療效及安全性進行meta分析，其中療效包括近期療效和生存率，安全性指標包括血液毒性、胃腸道反應、肝腎功能損傷、脫發等不良反應。結果顯示奈達鉑聯合紫杉醇同步放化療的近期療效優于其他對照組。奈達鉑與紫杉醇同步放化療與對照組相比，1、2、3 年生存率及轉移復發率均優于對照組，且結果均具有統計學意義（P＜ 0.05），由本meta 分析的結果來看，奈達鉑聯合紫杉醇同步放化療的遠期療效較近期療效更顯著。此外，在安全性結局指標上，血液毒性、胃腸道反應、肝腎功能損傷、脫發等不良反應比較，差異均無統計學意義（P＞ 0.05）。這也證實了中晚期宮頸癌患者采用奈達鉑聯合紫杉醇同期放化療療效反應良好，同時患者也能耐受其不良反應，不影響治療效果。因此，奈達鉑聯合紫杉醇同步放化療可成為未來中晚期宮頸癌放化療方案新的選擇。

本研究仍存在不足之處，共納入22 項RCT，合計1627 例患者，樣本量較小。且方法學質量偏低，可能存在各種偏倚情況，因此未來仍需更多高質量多中心、大樣本RCT，對現有的結論進行再次評價，豐富其結果，增強其可靠性。