妊娠期肝內膽汁淤積癥的危險因素

劉明婷，蔣運蘭，買小蘋，盧宇彤，李 潔，廖詩沁

1.成都中醫藥大學護理學院（成都610075）；2.成都中醫藥大學附屬醫院護理部（成都610075）；3.成都中醫藥大學附屬醫院婦科（成都 610072）

妊娠期肝內膽汁淤積癥（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是一種特發于妊娠中晚期的肝臟疾病，以皮膚瘙癢和血清總膽汁酸水平升高為主要特征[1-3]。據相關研究報道，不同地區發病率差異較大，約在0.3%～15%之間，中國為亞洲的高發地，發病率約為1.2%[4]。產婦發生ICP 可導致胎兒早產、羊水糞染、宮內窘迫、胎死腹中、新生兒窒息等，增加圍產兒患病率與死亡率，并導致剖宮產率上升[5]，對產婦和圍產兒都有嚴重的不良影響。雖現報道ICP 文獻眾多，對于該病的研究也隨科技的發展而深入，但其具體病因及發病機制至今尚未完全闡明，目前認為主要與遺傳、激素、環境及其他多種因素有關[6]。本研究旨在通過Meta分析ICP 的危險因素，為臨床醫護人員早期評估此類疾病風險，做到對ICP患者早發現、早診斷、早治療，以減少重度ICP的發生，降低產婦與圍產兒不良結局，并制定相關干預方案提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

1.1.1納入標準 ①研究類型為病例對照、隊列研究；②研究對象符合《妊娠期肝內膽汁淤積癥診療指南（2015）》[7]中診斷標準，年齡＞18 周歲的ICP 病人；③ICP發生的危險因素。

1.1.2排除標準 ①重復發表以及無法獲取全文數據的文獻；②非中英文文獻；③非ICP 病人；④文獻類型為隨機對照研究。

1.2 文獻檢索策略

通過計算機搜索PubMed、Embase、The Cochrane Library、Web Of Science、CNKI、VIP、WanFang Data、CBM數據庫中關于妊娠期肝內膽汁淤積癥危險因素的相關研究，檢索期限從建庫至2022年11月。研究類型為病例對照和隊列研究。檢索詞以主題詞與自由詞結合，其中英文檢索詞主要有Pregnancies、Gestation、Intrahepatic Cholestases、Intrahepatic Cholestasis、Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy、ICP、Risk Factor、Influence Factor、Relevant Factors、Social Risk 等；中文檢索詞主要有妊娠、妊娠期、肝內膽汁淤積、妊娠期肝內膽汁淤征、危險因素、影響因素、相關因素等。

1.3 文獻篩選與資料提取

由2名研究員對符合研究的論文進行資料收集和交叉審核。若有差異，共同討論并提交第三位研究者征求意見。遴選資料前，先查閱文題和摘要，刪除顯著不相關文章后仔細閱讀其他報告全文，再按照納入和排除要求判斷結果能否納入。材料篩選的重要信息包含:主要研究者及年份、研究地點、研究類型、樣本量、危險因素和文獻質量評分。

1.4 納入研究的偏倚風險評價

2 名研究員對納入研究文獻的偏倚風險作獨立評價。采用紐卡斯爾-渥太華量表[8]（The NewcastleOttawa Scale，NOS）進行評分，其中7～10 分為高質量文獻，4～6分為中等質量文獻，0～3分為低質量研究。

1.5 統計學分析

利用RevMan5.3 軟件，對納入的研究結果進行Meta 分析。統計各效應量OR值的95%為置信范圍（CI）。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗，若各研究結果間無異質性（P≥0.05 或I2≤50%），則可使用固定效應模型進行Meta 分析；反之，則使用隨機效應模型。檢驗水準為α=0.05。顯著臨床異質性則可用亞組研究、敏感性分析，或僅作描述性分析。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

最初檢出相關文獻2 357 篇，包括Pubmed176 篇、Embase 34 篇、The Cochrane Library 16 篇、Web of Science 199 篇、CNKI 207 篇、VIP 150 篇、WanFang 64 篇、CBM 406篇，經逐層篩選后，最終納入24篇[9-32]，中文文獻21 篇，英文文獻3 篇，共61 650 例病人，其中高質量文獻12篇，中等質量文獻12篇。

2.2 納入研究文獻的基本特征與偏倚風險評價

納入研究的基本特征及偏倚風險評價結果，見表1。

表1 納入文獻基本特征及文獻質量Table 1 Basic characteristics and quality of the included literature

2.3 危險因素Meta分析

將納入研究的各危險因素合并后發現高齡、ICP家族史或病史、乙肝病毒感染或合并肝膽疾病、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、自身免疫性疾病、尿蛋白陽性、高雌激素、孕激素保胎治療、多胎妊娠、低硒攝入量、低鋅攝入量和產次≥2 合并結果有意義（I2≤50%，P≥0.05）?？梢哉J為這13個因素是ICP的危險因素，

2.3.1高齡 3項研究[15，19，23]報道了高齡對ICP的影響，將數據合并后分析結果顯示研究間異質性＜50%（I2=48%，P=0.14），故使用固定效應模型對其分析，發現其差異具有統計學意義[OR=1.42，95%CI（1.17，1.72），P＜0.01]，見圖1。

圖1 高齡與發生ICP關系森林圖Figure 1 Forest plot of the relationship between advanced age and occurrence of ICP

2.3.2ICP家族史或病史 20項研究[9，11-14，16-18，20-22，24-32]報道了家族史或病史對ICP 的影響，數據合并后分析結果顯示研究間無異質性（I2=0%，P=0.80），故使用固定效應模型對其分析，發現其差異具有統計學意義[OR=6.17，95%CI（4.66，8.16），P＜0.01]，見圖2。

圖2 ICP家族史或病史與發生ICP關系森林圖Figure 2 Forest plot of relationship between ICP family history or medical history and occurrence of ICP

2.3.3乙肝病毒感染或合并肝膽疾病 18 項研究[9-13，15-18，20-23，26，28-30]報道了乙肝病毒感染或合并肝膽疾病對ICP 的影響，數據合并后分析結果顯示研究間無異質性（I2=0%，P=0.52），故使用固定效應模型對其分析，發現其差異具有統計學意義[OR=4.12，95%CI（3.61，4.69），P＜0.01]，見圖3。

圖3 乙肝病毒感染或合并肝膽疾病與發生ICP關系森林圖Figure 3 Forest plot of the relationship between HBV infection or hepatobiliary disease and the occurrence of ICP

2.3.4妊娠期高血壓 16 項研究[9-18，20-21，23-24，27-28]報道了妊娠期高血壓對ICP 的影響，數據合并后分析結果顯示研究間異質性大（I2=65%，P=0.0002），用逐一剔除法對其進行敏感性分析，在去除WU K[10]研究后，異質性下降至I2=26%，故使用固定效應模型對其分析，發現其差異具有統計學意義[OR=4.01，95%CI（3.30，4.88），P＜0.01]，見圖4。

圖4 妊娠期高血壓與發生ICP關系森林圖Figure 4 Forest plot of the relationship between gestational hypertension and the occurrence of ICP

2.3.5妊娠期糖尿病 8 項研究[11，13-17，20，27]報道了妊娠期糖尿病對ICP 的影響，數據合并后分析結果顯示研究間有異質性（I2=70%，P=0.002），在去除汪桂芳[14]、王宏星[27]研究后異質性下降至I2=18%，故使用固定效應模型對其分析，發現其差異具有統計學意義[OR=4.59，95%CI（3.30，6.39），P＜0.01]，見圖5。

圖5 妊娠期糖尿病與發生ICP關系森林圖Figure 5 Forest plot of the relationship between gestational diabetes mellitus and occurrence of ICP

2.3.6自身免疫性疾病 14項研究[9，12-14，16-18，21-22，26-27，29-31]報道了自身免疫性疾病對ICP 的影響，數據合并后分析結果顯示研究間無異質性（I2=0%，P=0.71），故使用固定效應模型對其分析，發現其差異具有統計學意義[OR=4.91，95%CI（3.78，6.38），P＜0.01]，見圖6。

圖6 自身免疫性疾病與發生ICP關系森林圖Figure 6 Forest plot of the relationship between autoimmune diseases and the occurrence of ICP

2.3.7尿蛋白陽性 5 項研究[9，12，16-17，21]報道了尿蛋白對ICP 的影響，數據合并后分析結果顯示研究間無異質性（I2=0%，P=1.00），故使用固定效應模型對其分析，發現其差異具有統計學意義[OR=6.43，95%CI（4.22，9.81），P＜0.01]，見圖7。

圖7 尿蛋白陽性與發生ICP關系森林圖Figure 7 Forest plot of the relationship between positive urinary protein and occurrence of ICP

2.3.8高雌激素 12 項研究[9，12-13，16-18，21-22，26，29-31]報道了高雌激素對ICP 的影響，數據合并后分析結果顯示研究間有異質性（I2=55%，P=0.01），在去除鄧彩玲[15]研究后異質性下降至I2=41%，故使用固定效應模型對其分析，發現其差異具有統計學意義[OR=26.90，95%CI（19.53，37.06），P＜0.01]，見圖8。

圖8 高雌激素與發生ICP關系森林圖Figure 8 Forest plot of the relationship between high estrogen and occurrence of ICP

2.3.9孕激素保胎治療 3項研究[13-14，27]報道了孕激素保胎治療對ICP 的影響，數據合并后分析結果顯示研究間異質性小（I2=31%，P=0.24），故使用固定效應模型對其分析，發現其差異具有統計學意義[OR=3.04，95%CI（2.51，3.68），P＜0.01]，見圖9。

圖9 孕激素保胎治療與發生ICP關系森林圖Figure 9 Forest plot of the relationship between progestogen tocolic therapy and occurrence of ICP

2.3.10多胎妊娠 12項研究[9-14，19-20，25，27-28，32]報道了多胎妊娠對ICP 的影響，數據合并后分析結果顯示研究間存在較大異質性（I2=95%，P＜0.01），在去除王宏星等三篇研究[10，19，27]后無異質性（I2=0%，P=0.53），故使用固定效應模型對其分析，發現其差異具有統計學意義[OR=15.64，95%CI（7.95，30.75），P＜0.01]，見圖10。

圖10 多胎妊娠與發生ICP關系森林圖Figure 10 Forest plot of the relationship between multiple pregnancies and the occurrence of ICP

2.3.11低硒攝入量 11 項[9，12-13，18，21-22，24，26，29-30]研究報道了低硒攝入量對ICP 的影響，數據合并后分析結果顯示研究間無異質性（I2=0%，P=1.00），故使用固定效應模型對其分析，發現其差異具有統計學意義[OR=8.52，95%CI（6.37，11.41），P＜0.01]，見圖11。

圖11 低硒攝入量與發生ICP關系森林圖Figure 11 Forest plot of the relationship between low selenium intake and occurrence of ICP

2.3.12低鋅攝入量 4項研究[9，12，21，26]報道了低鋅攝入量對ICP 的影響，數據合并后分析結果顯示研究間無異質性（I2=0%，P=0.77），故使用固定效應模型對其分析，發現其差異具有統計學意義[OR=2.90，95%CI（1.97，4.26），P＜0.01]，見圖12。

圖12 低鋅攝入量與發生ICP關系森林圖Figure 12 Forest plot of the relationship between low zinc intake and the occurrence of ICP

2.3.13產次≥2 4 項研究[10，12，19，32]報道了產次≥2 對ICP的影響，數據合并后分析結果顯示研究間較大異質性（I2=89%，P=0.0002），在去除SOSA，S.E[32]研究后無異質性（I2=0%，P=0.35），故使用固定效應模型對其分析，發現其差異具有統計學意義[OR=0.12，95%CI（0.08，0.16），P＜0.01]，見圖13。

圖13 產次≥2與發生ICP關系森林圖Figure13 Forest plot of the relationship between multiparous and the occurrence of ICP

2.3.14其他 對人工授精[10，27]兩篇研究數據進行合并分析，結果顯示具有較大異質性，因僅有兩篇文獻被納入，無法進行敏感性或亞組分析，故考慮放棄其結果。在納入文獻中有研究報道關于高尿酸癥[18]、妊娠期脂代謝異常[27]、文化教育程度[10]等危險因素與ICP 的關系，但文獻僅為1篇，故未對數據進行Meta分析。

2.4 敏感性分析

在進行效應量合并分析時發現妊娠期糖尿病、高雌激素、多胎妊娠存在異質性，用逐一剔除法進行敏感性分析，在去除異質性較大文章后，與所有研究的Meta分析總體結論一致。為驗證所有因素穩定性，采用固定效應模型與隨機效應模型效應量相互轉換進行敏感性分析，發現兩者合并效應值差異較小，表明Meta分析的結果較穩定，見表2。

表2 敏感性分析結果Table 2 Results of sensitivity analysis

2.5 發表偏倚評價

對納入文獻超過10 篇的危險因素進行漏斗圖繪制。以妊娠期高血壓為例，見圖14,圖形分布基本對稱，發表偏倚較小。

圖14 妊娠期高血壓與發生ICP關系的漏斗圖Figure 14 Funnel plot of the relationship between gestational hypertension and the development of ICP

3 討論

本研究通過對ICP 危險因素的Meta 分析，結果表明高齡、有ICP家族史或病史、乙肝病毒感染或合并肝膽疾病、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、自身免疫性疾病、尿蛋白陽性、高雌激素、孕激素保胎治療、多胎妊娠、低硒攝入量、低鋅攝入量和產次≥2這13個因素是ICP發生的危險因素。

隨著“三胎政策”和女性職業意識提高，我國高齡妊娠人數日益劇增，有大量研究證明高齡與ICP 結局有關[33-34]，患病率皆高于適齡婦女。有研究表明[35]，膽疾病的孕產婦，肝功能水平異常，膽鹽代謝障礙，膽汁酸、膽紅素升高也會引發ICP[38]。

妊娠期女性生理較為特殊，血壓、血糖極不穩定，詹愛丁[39]等的研究表明妊娠期高血壓與糖尿病是ICP的高危因素，同時ICP 也增加了這兩種并發癥的發病率，三者互為因果，共同增加了不良妊娠結局的發生機率[40]。

有研究證明[41]，機體免疫失調時更易增加ICP發生的風險，尿蛋白陽性，也間接反應了膽汁淤積情況[42]，也可作為ICP 獨立危險因素。激素學說認為[5]激素與ICP的發病有關，本研究結果也顯示高雌激素是正常激素水平產婦患ICP 的26.9倍，雌、孕激素部分代謝產物影響膽鹽的輸出功能，從而導致膽汁酸過度堆積，造成肝內膽汁淤積癥[43]；多胎妊娠或硒和鋅攝入過低會導致雌激素水平升高，所以高雌激素、孕激素保胎治療、多胎妊娠、低硒和低鋅攝入量、產次≥2均會增加患ICP風險。

ICP 的發病因素復雜，不能僅用單一原因考察，孕產婦在妊娠期具有特殊的生理情況，發生癥狀較為隱匿，應該結合個體差異情況，涵蓋所有問題進行評估，多維度對產婦進行護理，嚴密觀察ICP 潛在的各個危險因素。建立風險評估策略，面向ICP高危孕產婦，產前定期篩查，測定激素與肝功能水平，以便提早發現，合理用藥，防治ICP，最大限度的減少不良妊娠結局，確保孕婦及胎兒的生命健康。

4 結論與建議

本研究結果顯示：高齡、有ICP 家族史或病史、乙肝病毒感染或合并肝膽疾病、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、自身免疫性疾病、尿蛋白陽性、高雌激素、孕激素保胎治療、多胎妊娠、低硒攝入量、低鋅攝入量和產次≥2是ICP 的危險因素。本研究存在一定局限性：①本研究采用單因素Meta分析，一些危險因素文獻量偏少，各研究間異質性大；②納入文獻研究人群在區域、經濟水平方面都存在一定差距，英文文獻較少，結果較為局限，上述原因均給結果造成一定影響?；诖?，建議進一步開展大樣本、多中心、優質研究，嚴格把控研究過程中存在的各類偏倚風險，盡可能列入必要的危險因素，以便進行更為全面的Meta分析。