硬皮病相關間質性肺病與特發性肺纖維化的臨床比較

陳 英，周淑紅，王 妍，梁劉娜，楊曉蓉，郭莉江

（1.甘肅中醫藥大學第一臨床醫學院，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省人民醫院免疫風濕科，甘肅 蘭州 730000）

系統性硬化癥（systemic sclerosis，SSc）是一種罕見的、復雜的自身免疫性疾病，SSc 的疾病特征是免疫功能障礙、血管病變、細胞炎癥、皮膚和多個內臟器官的纖維化[1]，80%的SSc 患者可發生肺間質病變（interstitial lung disease，ILD）。35%的SSc 患者死亡原因為ILD[2]。彌漫性皮膚SSc、抗Scl-70/抗拓撲異構酶Ⅰ抗體陽性的SSc 患者中發生ILD 的風險增加[1]。SSc-ILD 的早期診斷和治療對預后具有重要價值，特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是ILD 疾病中最常見類型，呈慢性進展性，預后極差[3]。正確認識SSc-ILD 和IPF 的疾病特點，有助于提高對ILD 的認識和鑒別。本研究中對我院近3 年住院治療的28 例SSc-ILD 患者和40 例IPF 患者的臨床特征、實驗室檢查、肺功能、胸部HRCT 進行比較分析，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集甘肅省人民醫院2018 年10 月-2021 年11 月診斷系統性硬化癥合并肺間質病變和特發性肺纖維化住院患者臨床資料，系統性硬化癥的診斷符合2015 年ACR/EULAR 制定的關于SSc分類標準[4]。診斷為系統性硬化癥后依據肺部高分辨率CT（HRCT）診斷系統性硬化癥合并肺間質病變，特發性肺纖維化診斷標準依據2018 年美國胸科協會指南[5]，本研究獲得甘肅省人民醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 資料收集 通過檢索我院電子病歷，獲取患者的一般情況、吸煙情況、臨床表現、常規實驗室檢查結果、自身抗體、肺功能、HRCT?；颊叩呐R床表現包括首發表現、SSc 相關皮膚關節癥狀如皮膚硬腫、雷諾現象、指端潰瘍、關節疼痛等，呼吸系統癥狀如咳嗽、咳痰、氣短、呼吸困難、胸痛等。實驗室檢查包括血紅蛋白、白細胞、血小板、白介素-6、降鈣素原、血沉、C 反應蛋白、結核感染T 細胞斑點試驗（TSOPT）、乳酸脫氫酶、轉氨酶等，肺功能指標包括肺活量（VC）、用力肺活量（FVC）、第1 s 用力呼氣容積值（FEV1）及肺一氧化碳彌散量（DLCO）的實測值占預計值百分比。

1.3 胸部HRCT 特征分析 依據據胸科學會/歐洲呼吸學會指南對兩組患者的HRCT 表現進行分型[6，7]，依據CT Camiciottoli 評分標準進行評分及分級[8]。Camiciottoli 評分標準：由肺病變的類型和各自范圍組成：肺病變類型包括毛玻璃影（1 分）、肺實變影（2分）、小葉間隔增厚（3 分）、網格影（4 分）、蜂窩影（5分）；病變類型評根據支氣管肺段的分布將兩肺各分為10 個肺段共20 個肺段，病變累計1～3 段（1 分）、4～9 段（2 分）累及超過9 段（3 分）；分段數目為0～15 分（5 種病變均出現）。最后將兩者相加得到總評分值（0～30 分）。CT 分級：輕度（0～10 分）、中度（11～20 分）、重度（21～30 分）。

1.4 統計學方法 SSPS 26.0 軟件進行統計學分析。符合正態分布的計量資料用（）表示，比較采用t檢驗，不符合正態分布計量資料用[M（Q1,Q3）]表示，比較采用秩和檢驗。計數資料用構成比和百分率表示，比較采用χ2檢驗。采用Pearson 線性相關進行相關性分析，多因素分析采用線性回歸方程，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 SSc-ILD 組的發病年齡小于IPF 組，且SSc-ILD 組女性患者比例高于IPF 組，差異有統計學意義（P＜0.05）；SSc-ILD 組以皮膚關節癥狀以首發表現，SSc-ILD 組以皮膚關節癥狀合并呼吸系統癥狀為首發表現的陽性率高于IPF 組，差異有統計學意義（P＜0.05）；IPF 組吸煙患者較SSc-ILD 組多，IPF 組出現呼吸系統癥狀時間長于SSc-ILD 組，差異有統計學意義（P＜0.05）；IPF 組以呼吸系統癥狀為首發表現、患者出現咳嗽、咳痰、氣短癥狀的陽性率高于SSc-ILD 組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者一般情況比較[n（%），M（Q1，Q3）]

2.2 實驗室檢查

2.2.1 常規實驗室檢查 IPF 組的乳酸脫氫酶異常升高患者多于SSc-ILD 組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者間質炎癥指標、轉氨酶、血脂、結核感染T 細胞斑點試驗、血液系統受累情況比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者常規實驗室檢查比較[n（%）]

2.2.2 自身抗體 SSc-ILD 組抗核抗體的陽性率高于IPF 組，且均為高滴度陽性，以核顆粒型和核仁型為主，SSc-ILD 組類風濕因子升高患者多于IPF 組，差異有統計學意義（P＜0.05），IPF 組無其他自身抗體陽性，見表3。

表3 兩組患者自身抗體類型比較[n（%）]

2.3 肺功能 兩組患者肺功能障礙以彌散功能伴限制性通氣降低為主，IPF 組DLCO 值占預計值百分比低于SSc-ILD 組，差異具有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者肺功能指標占預計值百分比的比較（）

表4 兩組患者肺功能指標占預計值百分比的比較（）

2.4 胸部HRCT

2.4.1 胸部HRCT 表現 兩組患者中SSc-ILD 組以非特異性間質性肺炎（non-specific interstitial pneumonia，NSIP）多見，IPF 組以普通型間質性肺炎（Usual interstitial pneumonia，UIP）多見；SSc-ILD 組纖維條索影（χ2=8.775，P＜0.05）、心包積液（χ2=9.749，P＜0.05）患者多于IPF 組，差異有統計學意義。IPF 組患者蜂窩狀影多于SSc-ILD 組，差異有統計學意義（χ2=6.337，P＜0.05），見表5、表6。

表5 兩組患者HRCT 表現（n）

表6 兩組患者HRCT 比較[n（%）]

表7 SSc-ILD 患者肺纖維化不良預后多因素線性回歸分析

2.4.2 胸部HRCT 評分 參考Camiciottoli 評分標準評分及分級，SSc-ILD 組患者以輕度肺間質病變多見為25 例（89.28%），IPF 組以中度肺間質病變多見為22 例（55.00%）；IPF 組50%患者HRCT 評分值集中在12～14 分，SSc-ILD 組50%患者HRCT 評分值集中在6～9 分，IPF 組評分值高于SSc-ILD 組，差異有統計學意義（Z=4.589，P＜0.05）。

2.5 SSc-ILD 患者血清中LDH 水平與HRCT 評分及DLCO%pre 的Pearson 線性相關性分析 SSc-ILD 患者LDH 水平與HRCT 評分呈正相關（r=0.647，P＜0.05），LDH 水平與DLCO%pre 值呈負相關（r=-0.422，P＜0.05），見圖1、圖2。

圖1 血清LDH 水平與DLCO%pre 相關性分析

圖2 血清LDH 水平與HRCT 評分相關性分析

2.6 SSc-ILD 患者肺纖維化嚴重程度的多因素線性回歸分析 以HRCT 評分為因變量，將性別、年齡、病程、血清中LDH 水平作為自變量，進行多因素線性回歸分析，結果顯示LDH 水平是肺纖維化不良預后的獨立危險因素（P＜0.05），見表8。

3 討論

目前抗纖維化藥物尼達尼布和吡非尼酮主要用于治療IPF，吡非尼酮治療SSc-ILD 的相關研究結果并不令人滿意，但尼達尼布已經取得了不錯的結果[9，10]。因此，對于IPF 與SSc-ILD 的臨床特點及發病機制的比較探討對SSc-ILD 認識與治療具有重要意義。本研究對我院近3 年收治的SSc-ILD 和IPF 患者回顧性分析，發現SSc-ILD 組患者以皮膚關節癥狀為首發表現，其中5 例患者發病時出現胸悶、氣短癥狀，SSc-ILD 組患者出現咳嗽、咳痰、氣短癥狀較IPF 組少見。Cheng JZ 等[11]在176 例患者中研究發現，在ILD 病變程度相似的情況下SSc-ILD組相較與IPF 組咳嗽癥狀少見，癥狀較輕；因此，SSc患者出現肺部受累，呼吸癥狀不明顯，應當盡早完善ILD 相關檢查，早期給予治療。

本研究兩組患者中均有部分患者血清LDH 升高，其中IPF 組患者血清中LDH 異常升高患者較SSc-ILD 組增多。既往研究發現，IPF 患者出現肺泡表面Ⅱ型細胞受損，乳酸功能代謝異常，可加速肺纖維化病程進展[12]，血清中LDH 水平升高和2 周內血清中LDH 水平持續大于80 IU/L 可以預測IPF 患者90 d 的死亡率[13]。同樣在結締組織相關間質性肺病患者中發現血清中LDH 水平與CT 評分值、死亡率相關，是結締組織相關間質性肺病患者發生氣胸的有用預測因素[14，15]。本研究進一步行相關性分析發現SSc-ILD 患者血清中LDH 水平與彌散功能的降低呈正相關，且與HRCT 評分值呈正相關。行多因素線性回歸分析發現，LDH 水平是SSc-ILD 患者肺纖維化嚴重程度的獨立危險因素，與既往研究結果相符，因此臨床中對于SSc-ILD 患者血清中LDH水平升高應當提高警惕。但本研究樣本量較小，后期應擴大樣本量探討LDH 水平界值與SSc-ILD 不良預后的關系。

本研究發現，IPF 組出現蜂窩狀影患者HRCT評分值較SSc-ILD 組增高，肺彌散功能較SSc-ILD組降低，提示IPF 患者肺纖維化程度更重，可能由于IPF 患者病變初期呼吸系統癥狀不明顯，發現相對較晚，出現不可逆轉的網格樣蜂窩狀病變。而SSc 患者多以皮膚關節為首發表現，在發病早期能夠對肺部病變進行評估。此外，有研究報道[16]，早期ILD 病變中CTD-ILD 的纖維化程度相較于IPF 患者小，纖維化進展較慢。研究表明[17]，肺纖維化的嚴重程度與預后有關，其中UIP 影像學表現、蜂窩狀影的程度和范圍與死亡率密切相關。IPF 患者可出現進展性肺纖維化，預后差，老年患者確診IPF 后的中位生存時間為3～5 年[18]，而SSc-ILD 的病程是可變的，SSc-ILD 患者采用免疫抑制治療后疾病會趨于穩定和更好的生存率[19]。有研究報道在急性加重期和UIP 模式下結締組織相關間質性肺病患者的生存率優于IPF 患者[15，20]，但本研究未對納入患者進行長期隨訪，以明確肺纖維化相似程度下兩組患者預后狀況的差異。

綜上所述，SSc-ILD 與IPF 患者的患病人群、臨床特點、肺功能、HRCT 表現以及自身抗體方面存在顯著差異，且血清中高LDH 水平是SSc-ILD 肺纖維化嚴重程度的獨立危險因素。因此對于考慮肺間質疾病患者應該積極完善自身抗體、HRCT 及常規實驗室和肺功能做到定期隨訪，有助于提高對SSc-ILD 的認識與治療。