兒童難治性癲癇研究進展

余書婷 姚寶珍

癲癇是是一種兒童常見的神經系統疾病,據世界衛生組織統計,全球約有5 000萬癲癇患者,每年新增患病人數約為240萬[1],我國癲癇的患病率約為7‰[2],其中,約1/3的患者在規范的抗癲癇治療后病情仍難以得到有效控制,被稱作“難治性癲癇”(refractory epilepsy,RE)。兒童難治性癲癇嚴重危害兒童的身心健康,文章回顧兒童難治性癲癇的治療進展,以期為難治性癲癇的進一步研究提供借鑒和參考。

1 概述

癲癇是一種嚴重的神經系統疾病,其特征是由位于一個或兩個半球的一組腦細胞中的陣發性和同步放電而導致的復發性和不可預測的癲癇發作,各種族、地區、年齡段、社會地位人群均可發病,無明顯性別差異。我國的癲癇患病率約在7‰,其中大多數在兒童期起病。癲癇反復發作易產生神經生物學、認知和社會心理后果,如智商下降、社會適應性差、喪失學習能力、性格改變、自殺傾向、抑郁等。大多數患者通過單獨(單一療法)或聯合(多藥治療)長期給予抗癲癇藥物來實現最佳癲癇發作控制。盡管可用于癲癇治療的藥物種類繁多,但許多人對抗癲癇藥物治療無反應或難治,這使得耐藥性成為癲癇管理中最重要的臨床問題之一。耐藥性癲癇又稱難治性癲癇,目前國內外尚無統一定義。根據國際抗癲癇聯盟(ILAE)的定義,難治性癲癇意味著患者在對2種耐受、適當選擇和使用抗癲癇藥物方案進行充分試驗后,無論是作為單一療法還是通過藥物組合,未能實現持續的無癲癇發作。難治性癲癇可見于多種癲癇類型,兒童常見的癲癇綜合征包括Lennox-Gastaut,Doose和Dravet綜合征。與其他神經系統疾病相比,難治性癲癇病程長,癲癇患兒的精神合并癥比一般人群高10倍,癲癇患兒的過早死亡率是一般人群的3倍,對于家庭和社會均造成了沉重負擔。由于難治性癲癇病因繁雜、發病機制不清,且臨床上抗癲癇藥物(anti epileptic drugs,AEDs)多為針對癲癇發作的治療,使得RE的治療與管理仍具有挑戰性。

2 發病機制

一直以來,兒童難治性癲癇的發病機制受到廣泛關注,但由于難治性癲癇病因復雜,其機制可能是可變且多因素的,目前尚無明確定論。但隨著醫學遺傳學、免疫學、神經影像學等學科的發展,人們對兒童難治性癲癇的發病機制有了更深入的認識,產生了藥物轉運蛋白假說、靶標假說、神經元網絡理論學說、內在嚴重程度假說、基因變異假說。

2.1 藥物轉運蛋白假說 藥物轉運蛋白假說最初是由Tishler等提出,他們發現接受手術治療的19例難治性癲癇患者的毛細血管內皮和星形膠質細胞中P-糖蛋白增加,編碼P-糖蛋白的基因ABCB1(也稱為多藥耐藥基因1 MDR1)表達水平也有所升高。后續許多動物實驗和臨床研究也證明表明P-糖蛋白過表達與大腦中AED濃度的降低有關。接受內側顳葉硬化前顳葉切除術的耐藥性癲癇患者與無癲癇發作的患者相比,術后癲癇復發患者的 P-糖蛋白平均毛細血管染色數量增加,免疫反應評分更高。神經病理學研究表明,常見的耐藥病理學如海馬硬化癥,皮質發育不良和胚胎發育不良神經上皮腫瘤顯示出包括ABCB1藥物轉運蛋白基因的過表達。這些證據說明難治性癲癇患者的支持外排轉運蛋白的膜表達增加。P-糖蛋白存在于細胞膜上,能夠通過主動轉運的方式逆濃度梯度將細胞內的藥物轉移到細胞外。P-糖蛋白轉運多種結構和功能不同的化合物,主要是疏水和兩親性化合物,而大多數抗癲癇發作藥物(ASM)是平面親脂性分子,因此,理論上許多ASD應該是P-糖蛋白底物,可使腦組織內病灶區域周圍的藥物濃度降低,從而導致癲癇病灶周圍藥物濃度達不到有效治療濃度,產生耐藥。但關于ASM是P-糖蛋白的底物的證據并不充分。來自不同研究的研究人員使用不同的模型、方法和分析方法,具有不同的靈敏度,產生了不一致的結果。目前只有Zhang等[3]的研究表明苯妥英、苯巴比妥、拉莫三嗪和奧卡西平已被證實是P-糖蛋白的底物,其他ASM是P-糖蛋白底物需要進一步驗證。

2.2 靶標假說 ASM是通過與各種細胞靶標的相互作用來控制癲癇發作的。對這些靶點的作用可分為四大類:(1)電壓門控離子通道的調節,包括鈉、鈣和鉀通道;(2)通過對GABA的影響增強GABA介導的抑制受體;(3)通過對釋放機制的組成部分(包括突觸囊泡蛋白2A和電壓門控鈣通道的α2δ亞基)的影響直接調節突觸釋放;(4)抑制離子型谷氨酸受體介導的突觸釋放,包括α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體。這些不同靶點相互作用的結果是改變神經元的內在興奮性,抑制或興奮神經傳遞。這些作用通過修改神經元的爆發特性和減少局部神經元集合中的同步來降低癲癇發作的可能性。此外,ASD抑制異常放電擴散到鄰近和遠處的大腦部位。

2.3 神經網絡假說 神經網絡假說表明,癲癇相關的結構改變,包括神經變性、軸突發芽、突觸重組、神經發生和膠質細胞增生,有助于異常神經網絡的形成,從而降低ASM療效。該假說基于反復癲癇發作導致神經元死亡的事實。神經死亡以及異常導致興奮性回路的形成,幸存的神經元異常地重塑神經網絡,從而產生難以用內源性抑制機制和抗癲癇藥物控制的過度興奮回路。此外,異常連接會影響多種功能,如語言功能。耐藥性顳葉癲癇患者常被發現有海馬硬化,因此有學者提出海馬硬化癥在ASM抵抗機制中起因果作用,在切除受影響的顳葉后,約60%的先前耐藥顳葉癲癇患者在持續藥物治療后無癲癇發作[4]。從而提供了神經網絡假說的概念證明。該假設的主要弱點是神經網絡的改變不會導致所有癲癇患者的難治性,因此,需要進一步的生物學證據來證明藥物反應性和耐藥性癲癇之間腦可塑性變化的潛在差異來支持這一假設。

2.4 內在嚴重程度假說 內在嚴重程度假說主要觀點為耐藥性不是由特定的耐藥因素造成的,而是癲癇本身的嚴重程度不斷進展所致,即越嚴重的癲癇越難以治療。內在嚴重程度假說是基于臨床觀察,即治療前的高癲癇發作頻率是藥物失敗的預測標志,但也表明了疾病嚴重程度和耐藥性背后的常見神經生物學因素。該假說認為耐藥性是與疾病嚴重程度相關的癲癇的固有特性。發作頻率被認為是癲癇嚴重程度的一個重要標志,因此,治療前的高發作頻率可能是與治療后癲癇長期緩解幾率低的重要因素之一。一項前瞻性研究顯示,治療前有11次或更多癲癇發作的患者成為難治性癲癇的可能性是治療前2次或更少癲癇發作的患者的2倍以上。耐藥性癲癇的內在嚴重程度增加與谷氨酸的高釋放有關,谷氨酸是興奮性神經遞質,耐藥性顳葉癲癇患者發作期和發作間期活動期間的癲癇病灶中檢測到高細胞外谷氨酸水平。在對抗癲癇治療無反應的海馬體高頻電刺激的大鼠中也觀察到這種現象[5]。然而,必須提到的是,海馬體高頻電刺激模型不被認為是癲癇的典型模型,因為這些動物不會出現自發性和復發性癲癇發作。因此,有必要使用耐藥性癲癇動物模型進行進一步的實驗來支持這一假設。炎性反應、突觸傳遞的調節和神經元網絡的重組對內在嚴重程度狀態有顯著貢獻,海馬結構損傷的嚴重程度或其他代表疾病嚴重性的指標也可能與耐藥性相關。內在嚴重程度假說可能與其他難治性癲癇發病機制的假設有關。如谷氨酸的高釋放誘導興奮性毒性,有利于異常神經元回路的形成,這是與神經網絡假說相關的條件。同樣,谷氨酸有利于P-糖蛋白的過表達,P-糖蛋白是產生多藥耐藥性的最重要的轉運蛋白,這種現象反過來又支持了藥理轉運蛋白的假設。雖然這一理論在生物學上似乎是合理的,但它并不充分適用于表現出ASM抵抗波動或演變模式的癲癇類型。此外,幾乎沒有證據支持癲癇嚴重程度與ASM反應之間存在直接的機制聯系。因此,有人認為,僅憑內在嚴重程度理論不足以解釋癲癇的耐藥性。

2.5 基因變異假說 基因變異假說認為癲癇患者存在內源性差異,通過任何機制都會降低ASM控制癲癇發作的機會。如SCN1A基因的多態性,可能會影響編碼蛋白的構象、結合或其他活性或轉錄后miRNA的穩定性,最終導致機體對鈉通道阻斷型ASMs的反應減弱,從而耐藥。但到目前為止,在癲癇譜系中還沒有強有力的、普遍接受的耐藥性遺傳關聯,以支持由遺傳變異驅動的廣泛的、獨立于綜合征的耐藥機制模型。

3 兒童難治性癲癇診斷

3.1 兒童難治性癲癇診斷與鑒別 診斷患兒是否為難治性癲癇時,首先需明確患兒是否患有癲癇,是否可分類到癲癇綜合征,是否有潛在的病因。因此,需要詢問詳細的病史,包括起病年齡、發作具體表現、持續時間、有無先兆、有無誘因等;其次,進行細致的體格檢查,特別是神經系統檢查有助于了解腦損害情況。另外,必要的輔助檢查也不可或缺。腦電圖檢查有助于確定發作部位,可以幫助明確癲癇的分類,難治性癲癇患兒的立體的腦電圖檢查更有助于后期手術部位的確定。神經影像學檢查有助于發現病灶及病因,顱腦MR對診斷海馬硬化、局灶皮質發育不良有較高價值。兒童難治性癲癇需與非癲癇發作鑒別,如屏氣發作、暈厥、交叉擦腿綜合征、癔癥性發作、睡眠性肌陣攣等。

3.2 兒童難治性癲癇的早期預測 對兒童來說,一旦出現首次癲癇發作,預測其難治性就顯得尤為重要,因為盡早控制可能會改善認知結果。一些較新的藥物可以作為特定綜合征一線治療,如氨己烯酸用于治療伴有結節硬化癥的嬰兒痙攣癥,大麻二酚用于Lennox-Gastaut綜合征;另外,癲癇手術的范圍也在逐漸低齡化。早期預測與診斷有助于選擇合適的治療方式。

許多觀察性研究試圖確定可用于預測癲癇患者難治性的早期觀察指標,包括癲癇發作的類型、病因、癲癇持續狀態、癲癇發作頻率、病史、第一次或第二次使用AEDs的效果以及腦電圖結果等。癲癇發作的類型臨床觀察中被發現是RE的預測因素。在一項針對400例年齡1～55歲之間的癲癇患者的病例對照研究中,部分性癲癇發作被確定為居住在印度北部的成年患者頑固性的獨立預測因素[6];此外,據報道,局灶性癲癇是 DRE 患病率的重要預測指標[7]。病因是決定癲癇預后與藥物反應性的決定性因素。大量研究表明,圍產期疾病、血管疾病、腫瘤、創傷、卒中、低血糖、中樞神經系統感染、染色體異常、神經皮膚疾病、皮質發育不良、代謝性疾病、內側顳葉硬化癥和各種癲癇綜合征等病因是 RE 的有效預測因子。難治性與遺傳病因關聯密切,尤其是在發育性和癲癇性腦病的嚴重病例中,如SCN1A突變與Dravet綜合征相關,而幾乎所有Dravet綜合征患兒都具有耐藥性[8]。RE是癲癇持續狀態的常見和嚴重后果,癲癇患者中常有癲癇持續狀態病史。一項關于腦炎后癲癇的研究指出癲癇持續狀態是RE的獨立危險因素[9];但也有研究顯示出相反的結果,因此需要前瞻性研究來探索癲癇持續狀態是否是RE的危險因素。由前文提及RE發病機制的內在嚴重程度假說可知,癲癇初始發作頻率與RE有關,且幾乎所有相關研究表明,癲癇發作的初始頻率是難治性的強大預測指標。然而,癲癇發作的頻率沒有統一的測量方法,具體發作頻率數值還需探討。發育遲緩可能代表存在彌漫和嚴重的腦損傷,研究表明智力殘疾與癲癇難治性存在關聯[10]。

越來越多的證據表明,炎性反應在癲癇中起著重要的病理生理作用。一些基本無創的血液預警因子可能幫助早期預測RE的發生。星形膠質細胞是炎性分子的來源及靶標;星形膠質細胞在反復癲癇發作的情況下釋放炎性介質和谷氨酸,有可能增加血腦屏障中藥物轉運蛋白的表達,從而導致某些ASM的耐藥。現已有研究顯示,RE患者血清中CD4T細胞的比例顯著增加,與對照組相比,癲癇和RE患者血清中的神經保護因子和抗炎細胞因子IL-4降低,同時,RE患者的血清神經絲輕鏈水平也顯著升高[11]。高遷移率族蛋白1(HMGB1)在神經炎性反應中起著至關重要的作用。HMGB1在炎性小體激活期間由神經元和神經膠質細胞主動釋放,并激活至少2種受體,即Toll樣受體4(TLR4)和靶細胞上晚期糖基化終產物的受體,HMGB1/TLR4軸是導致癲癇腦損傷后的神經炎性反應的關鍵啟動劑。有研究表明RE患者血液中水平顯著高于健康對照組和藥物控制癲癇患者,HMGB1可以作為RE的潛在生物標志物,用于提高現有臨床指標的敏感性和準確性[12]。細胞間黏附分子(ICAM)的血漿濃度是一種前腦衍生的抑制性T細胞調節劑,在突觸形成和樹突棘可塑性中起活性作用,當它與小膠質細胞和淋巴細胞上的受體結合時具有抗炎作用。對癲癇患者腦脊液和血清中可溶性黏附分子濃度的分析表明,血管細胞黏附分子-1和細胞間黏附分子-1在RE中起重要作用[13]。

除了炎性因子,還有其他生化標志物可能作為難治性癲癇的預測指標。如表觀遺傳預測因子中miRNA可能通過調節神經凋亡、參與分化的轉錄因子參與癲癇;遺傳預測因子如ABCB1、SCN1A等基因的多態性與癲癇難治性相關。但由于目前關于RE生化預測因子的研究樣本量較小,且大多數研究只考慮了耐藥性與藥物易感性之間的因素差異,沒有考慮疾病本身可能導致生化預測因子水平差異,這說明需要更完善的研究來進行深入挖掘。

4 治療方法

4.1 藥物治療 藥物治療是抗癲癇治療的首選治療方法,一般將AEDs分為傳統AEDs和新型AEDs。傳統抗AEDs包括丙戊酸鈉(Valproate, VPA)、卡馬西平(Carbamazepine, CBZ)、苯巴比妥 (Phenobarbital, PB)、苯妥英鈉 (Phenytoin, PHT)、苯妥英鈉 (Phenytoin, PHT)、苯妥英鈉 (Phenytoin, PHT)等。針對難治性癲癇,近年來出現了較傳統AEDs不良反應小、抗癲癇譜廣、耐受性好、安全性高的新型AEDs,現將部分新型AEDs闡述如下。

4.1.1 奧卡西平(Oxcarbazepine, OXC):OCX是CBZ的酮類似物,通過阻斷電壓依賴性離子(鈉、鉀和鈣)傳遞來達到抗驚厥作用,主要用于強直陣攣發作和部分性發作,尤其適用于兒童部分性癲癇。盡管目前一般認為OXC比CBZ更安全,但OXC仍有惡心、嘔吐、皮疹等輕微不良反應,也有研究報道OXC可能與記憶力下降、注意力問題、抗利尿激素分泌失調綜合征及低鈉血癥有關[14]。

4.1.2 左乙拉西坦(Levetiracetam, LEV):因廣譜抗癲癇藥且不良反應小,并與已知的無相互藥物作用,LEV是目前臨床最常用的AEDs之一;LEV通過抑制電壓依賴性鈉通道,增加GABA能傳遞并與突觸囊泡蛋白2A(SV2A)結合,從而引起神經元抑制達到抗癇效果[15]。LEV的常見不良反應有頭痛、頭暈、嗜睡、健忘、腹痛、惡心和嘔吐等,而在高劑量LEV中觀察到抽搐、共濟失調、憤怒、焦慮和意識模糊神經系統不良反應[16]。為了減輕LEV潛在不良反應,應進一步研究LEV劑量與耐受性之間的關系。

4.1.3 拉考沙胺(lacosamide,LCM):LCM的作用機制尚不完全清楚,但目前的研究表明,它可選擇性地增加電壓門控鈉通道的緩慢失活,從而降低神經元興奮性來發揮抗驚厥作用[17]。LCM于2018年在中國批準上市,主要用于4歲以上兒童局灶性癲癇的單藥治療。一項拉考沙胺治療中國維吾爾族兒童癲癇的研究表明,治療3個月后,對LCM治療有反應的兒童比例已經達到63%,且早期引入LCM使得18%的兒童實現了12個月無癲癇發作[18]。LCM最常見的不良反應包括嗜睡、頭暈、惡心/嘔吐、胃腸道紊亂,以及較罕見的復視。

4.1.4 大麻二酚(cannabidiol,CBD):CBD是從大麻植物中提取出的一種非精神活性植物大麻素,具有良好的耐受性,并保留了抗驚厥和抗炎特性,盡管其作用機制尚未完全闡明。CBD在Lennox-Gastaut綜合征(LGS)、Dravet綜合征(DS)、唐氏綜合征的長期治療期間具有顯著的安全性和有效性,2018年美國食品藥品監督管理局(food and drug administration,FDA)批準藥用大麻二酚提取物Epidiolex用于治療≥2歲的LGS和DS患兒。2019年的一項研究表明,添加CBD治療的嚴重難治性癲癇(severe treatment-resistant epilepsies,TREs)患者每月癲癇發作減少了50%,總的癲癇發作次數減少了約44%;12周時,大運動驚厥減少≥50%、≥75%和100%的患者比例分別為53%、23%和6%;總癲癇發作相應減少的比例分別為46%、26%和5%[19]。CBD治療患者最常見的不良反應是嗜睡,食欲下降,腹瀉,轉氨酶升高,易疲勞、不適和虛弱,皮疹,失眠、睡眠障礙和睡眠質量差和感染[20]。與另一種具有精神活性且易產生耐受性的大麻素四氫大麻酚不同,CBD不會產生獎勵反應,也不會產生身體依賴[18],但可能會影響各種腦部疾病[21],因此需要進一步關于CBD藥理學的研究。

4.1.5 吡侖帕奈(perampanel,PER):PER是一種突觸后非競爭性α氨基-3-羥基5-甲基-4-異惡唑丙酸(AMPA)型谷氨酸受體拮抗劑,可用于治療4歲以上患者的部分或全身強直陣攣發作。有隊列研究顯示,PER是難治性與超難治性癲癇持續狀態的潛在治療藥物[22]。PER最常見的不良反應為攻擊行為、頭暈、食欲下降和嗜睡和鼻炎;其中頭暈是PER停藥的主要原因[23]。也有一些研究表明吡侖帕奈血漿濃度的差異會影響不良反應的發生和嚴重程度,因此,一般建議從低劑量PER開始使用并緩慢增加劑量直至達到臨床效果。

4.2 神經調控技術

4.2.1 迷走神經刺激術(vagus nerve stimulation,VNS):VNS一般通過刺激左側迷走神經來實現。VNS的作用機制被認為屬于腦干、丘腦和皮質傳入投射(包括兒茶酚胺能核和邊緣區域)的急性刺激和慢性神經調控。嚙齒動物的動物實驗顯示,VNS對各種神經生理特征和神經遞質有影響,包括去甲腎上腺素濃度增加、GABA功能及神經炎性反應的調節[24]。系統評價顯示,VNS對難治性癲癇的有效率在56%～63%[25]。1997年,VNS得到FDA許可;2017年,FDA將VNS的批準范圍擴大到4歲或以上的兒童,特別是對4 歲或以上患有部分性或全身性癲癇的兒童以及患有 Lennox-Gastaut 綜合征的兒童。3歲以下兒童的數據很少,但研究結果表明,VNS可能會降低年幼兒癲癇持續狀態的頻率[26]。VNS常見不良反應為聲音嘶啞、感覺異常、呼吸急促及咳嗽。

4.2.2 深部腦刺激術 (deep brain stimulation,DBS):DBS是在術前實現精準定位后將電極植入目標靶區,通過對電極施加一定強度的電刺激,抑制或激活神經元,增加癇性發作的閾值,從而抑制癲癇發作。目前臨床常用的刺激靶點為:丘腦前核、丘腦中央中核、丘腦底核和海馬杏仁核。DBS的不良反應包括感染、出血、感覺異常、種植部位疼痛、抑郁癥及記憶問題[27]。

4.2.3 反應性神經刺激(responsive neural stimulation,RNS):RNS旨在通過連續監測疑似癲癇發作區域的顱內腦電圖,并在檢測到發作性顱內腦電圖的個體化模式時提供短脈沖高頻電刺激,以中止任何可能即將發生的癲癇發作。RNS的優點在于其可以同時治療2個病灶,包括2個相對半球的病灶。一項納入191例患者的隨機對照試驗提示RNS明顯比假刺激有效。RNS的不良反應常為感染、感覺遲鈍、抑郁及自殺傾向,但也有研究顯示RNS對難治性癲癇患者的予以、記憶、注意力有改善作用。

4.3 生酮飲食(ketogenic diet,KD) KD是指飲食成分導致人體代謝生酮狀態的任何飲食療法,一般是指高脂肪、低碳水化合物和中等蛋白質的飲食。2009年國際生酮飲食專家共識推薦KD可被用于難治性癲癇[28]。研究顯示KD可使癲癇發作的完全控制率高達55%,癲癇發作頻率降低高達85%[29]。KD模仿禁食的生化作用,并通過氧化磷酸化誘導從乙醇能量產生轉向能量產生,從而導致脂肪酸β氧化和酮產生。KD的抗癲癇作用暫不明確,但可能與γ-氨基丁酸(GABA)合成增加、活性氧(ROS)的產生受限、酮癥的神經保護作用及抗炎作用、腸道微生物組有關。目前,有4個主要的 KD,即經典生酮飲食(classic ketogenic diet,cKD)、改良阿特金斯飲食(modified Atkins diet,MAD)、中鏈甘油三酯生酮飲食(medium chain triglyceride ketogenic diet,MCTKD)和低血糖指數治療(low glycemic index treatment,LGIT)。在比較KD的多項研究中,幾種KD方案在耐受性和療效性沒有明顯差異[30, 31]。KD的不良反應很大一部分在兒童中發生,最常見于胃腸道、心血管、泌尿生殖系統和骨骼,如胃腸道紊亂、血脂異常、腎結石、骨密度下降等[32],盡管各種KD均有多種不良反應,但有研究提示更嚴格的KD(如cKD)似乎與更高的不良反應發生率有關,即對飲食的限制越多,不良反應發生的頻率與嚴重程度越高[33]。因此,在用KD治療難治性癲癇患兒時,需要制定適當的營養干預措施來保證安全和療效。

4.4 手術治療 早期手術治療,并且是在兒童大腦尚具有可塑性時手術,不僅對腦功能損害較小,還對難治性癲癇患兒控制癲癇發作及智力改善有明顯的作用。有10%～15%的難治性癲癇患者屬于局灶性癲癇,對這部分患者而言,手術優于藥物治療。

4.4.1 病灶切除術:對于病因為局灶性皮質發育不良、發育性腫瘤、海綿狀血管瘤等的難治性癲癇患兒,完整切除病灶及周邊致癇組織即可明顯改善癲癇發作。在此過程中,術中腦電圖監測極為重要。

4.4.2 胼胝體切開術(corpus callosotomy,CC):CC基本原理為斷開大腦半球的連接可以破壞癲癇發作活動通過胼胝體纖維在半球間快速擴散。CC通常對跌倒發作和全身強直陣攣發作最有效。系統評價顯示,75%～90%的癲癇患兒癲癇發作減少至少50%[34]。斷開綜合征是CC最常見并發癥,7%～12%的患者可發生,主要癥狀為失用癥、語言障礙;另外單側無力、感染、血腫、靜脈或動脈卒中、出血、積液也可能是胼胝體切開術的并發癥。

4.4.3 顳葉癲癇切除手術:顳葉癲癇占兒童癲癇的15%～20%,顳葉癲癇切除手術主要適應證是針對中顳葉結構,同時要盡量減少對顳葉外側視輻射和語言網絡的附帶損害。典型的手術方式為前顳葉切除術,切除包括前顳葉、杏仁核、海馬體等與內存顳葉癲癇有關的結構;術中腦皮質腦電圖可以幫助確定切除部位。此外,還有一種使用激光間質熱療的新型手術,利用激光熱消融癲癇灶,靶點精準,在成人中已有應用,但因兒童癲癇網絡常累及皮質,因此該手術更適宜年齡較大、腦部發育接近成人的兒童。

4.4.4 大腦半球切除術:一些半球疾病如半側大腦畸形、Rasmussen綜合征、Sturge-Weber綜合征會導致嚴重的難治性癲癇;這些疾病常導致半球彌漫性受累,斷開或切除半球可顯著減少癲癇發作。大腦半球切除或離斷術在兒童中較多,在成人中極少實施。

4.5 中醫藥治療 我國中醫學將兒童難治性癲癇稱為癲癇難治證,由臟腑功能失調、風痰閉阻所致。有一些研究發現部分中藥具有抗炎抗氧化和神經保護作用,可以減少癲癇發作次數、改善認知功能。如番紅花素、甘草甜素等中藥及其單體可以通過增加超氧化物歧化酶和谷胱甘肽從而抑制癲癇發作時的氧化應激反應,發揮抗驚厥作用[35];連翹提取物金絲桃苷能抗細胞凋亡,在紅藻氨酸致癇模型中抑制了星形膠質細胞的過度激活,起到了神經元保護作用[36]。另外,針灸結合中藥治療癲癇也具有明顯優勢,研究表明針灸結合中藥組的總有效率、腦電圖恢復正常率都高于西藥組,而發作次數、不良反應率以及發作持續時間均低于西藥組[37]。中醫藥治療難治性癲癇可能會成為治療新思路。

5 小 結

難治性癲癇病因復雜,發病機制不明確,目前針對兒童難治性癲癇的治療措施多種多樣,主要治療措施有:藥物治療、神經調控技術、生酮飲食治療、外科手術。根據患兒的病因、發作類型,結合準確的輔助檢查,早期制定合理的個體化診療措施對改善患兒預后有極大幫助。隨著科學技術的發展,更多有效的治療手段將運用到難治性癲癇的治療中,為難治性癲癇患兒帶來福音。