MITF致病性突變與Waardenburg綜合征臨床表型相關性分析

倪曉琛 李佳楠 楊仕明 陳偉

解放軍總醫院第六醫學中心耳鼻咽喉頭頸外科醫學部(北京 100853)

國家耳鼻咽喉疾病臨床醫學研究中心(北京 100853)

聾病教育部重點實驗室(北京 100853)

聾病防治北京市重點實驗室(北京 100853)

MITF（microphthalmia-associated transcription factor）作為一種基礎螺旋-環-螺旋-亮氨酸拉鏈結構（basic helix-loop-helix leucine zipper，bHLH-Zip)家族中的轉錄因子，其主要功能是調控基因的表達水平[1]。不僅可以參與調節神經棘細胞的分化以及發育的過程，同時可以調節黑色素的合成。MITF突變可能導致多種不同的臨床綜合征[2,3]，其中以Waardenburg 綜合征（Waardenburg Syndrome，WS）最為多見。

WS是一種以聽力色素異常為特征的顯性遺傳的綜合征性疾病，呈現高度外顯性，臨床特征具有明顯異質性。其中以虹膜異色、前額白發、感音神經性聾、以及內眥異位為主要臨床表型特征。WS患者可以出現不同程度的感音神經性聾，約占WS患者的90.2%[4]。其中以MITF為致病基因的WS 患者感音神經性聾的發生率為89.6%[4]。WS 還可以表現出不同程度不同部位的色素異常，包括虹膜顏色，頭發，面部以及全身皮膚。

目前WS 臨床表型以及突變位點的相關性的研究局限于PAX3以及SOX10[5]。研究表明無義介導的mRNA 降解途徑（nonsense-mediated mRNA decay，NMD）對截短蛋白的調控可以部分解釋臨床表型的異質性。MITF突變導致WS 的原因同樣為單倍體劑量不足[6,7]。而目前有關MITF的相關研究尚未有明確報道。MITF是否也受到NMD 機制的調控，從而影響疾病的表型，仍需更多的研究探索。本研究擬采用meta 分析的方法，檢索目前已知的WS的MITF突變位點，并收集突變位點相關臨床表型，通過廣義估計方程（generalized estimating equations,GEE）對突變位點以及表型的相關性進行評估，探尋突變位點的突變規律，突變位點與臨床表型之間的相關性。……