卡瑞利珠單抗免疫相關不良反應臨床分析

柯金 王恒石 張善蘭

上海市松江區中心醫院腫瘤血液科，上海 201600

以免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）為代表的免疫治療，是繼化療、放療、靶向治療后腫瘤領域的重大突破性進展，改變了腫瘤治療的臨床實踐［1］。目前，ICIs已批準應用于多數晚期惡性腫瘤的姑息治療，包括肺癌、消化道腫瘤、頭頸部鱗癌、尿路上皮癌、惡性黑色素瘤、淋巴瘤等，甚至已進入非小細胞肺癌、食管癌的術后輔助治療，并且取得了良好的療效［2-4］。臨床上最廣泛使用的ICIs是程序性細胞死亡蛋白（PD-1）、程序性細胞死亡蛋白配體（PD-L1）和細胞毒性T細胞相關抗原-4（CTLA-4）抑制劑，它們通過阻斷免疫檢查點相關蛋白活性，抑制腫瘤細胞的免疫逃逸，激活免疫細胞對腫瘤的識別和殺傷［5-6］。但隨著ICIs解除T細胞負性調控信號、增強免疫應答的同時，也異常誘發了自身免疫反應，導致免疫調節紊亂，使正常組織出現免疫相關不良反應（immune-related adverse events，irAEs）［7-8］。irAEs累及全身多個系統，最常發生于皮膚、消化道、肺部以及內分泌腺體，毒性低于化療，通常患者耐受性良好，但中、重度irAEs可使免疫治療中止，甚至導致患者病死，故irAEs的監測、評估、治療至關重要［9-10］。卡瑞利珠單抗（Camrelizumab，SHR-1210）是我國江蘇恒瑞醫藥自主研發的一種人源化抗PD-1單克隆抗體（國藥準字S20190027，規格200 mg/支），于2019年5月經國家藥品監督管理局（NMPA）批準上市，目前，臨床應用于經典型霍奇金淋巴瘤、食管鱗癌、晚期肝細胞癌、晚期非小細胞肺癌、晚期鼻咽癌等多種惡性腫瘤的治療［11］，其irAEs數據大部分來于臨床試驗，真實世界中的irAEs報道較少，多以病例報告為主［12］。本研究以70例惡性腫瘤患者為研究對象，回顧性分析卡瑞利珠單抗的irAEs發生情況，現報道如下。

資料與方法

1.一般資料

回顧性分析在2020年1月至2022年2月在上海市松江區中心醫院腫瘤血液科經卡瑞利珠單抗治療的惡性腫瘤患者。（1）納入標準：①患者經臨床及病理確診為惡性腫瘤；②腫瘤為局部晚期或發生遠處轉移，并且確認不可手術；③患者接受卡瑞利珠單抗單藥或聯合化療/靶向治療；④開始免疫治療前簽署相關知情同意書。（2）排除標準：①預計生存期≤3個月；②有明確的嚴重心肺疾病、自身免疫性疾病、免疫缺陷疾病，既往有接受器官移植手術；③治療前血常規、肝腎功能等實驗室檢查結果存在明顯異常，為免疫治療禁忌。本研究納入70例患者，其中男50例、女20例；年齡48～87歲，中位年齡67歲；腫瘤類型包括：肺癌、食管癌、胃癌、肝癌、結腸癌、膽囊癌、膀胱癌、腎癌、淋巴瘤、乳腺癌、鼻咽癌；免疫治療次數（5.89±4.86）次。相關臨床資料見表1。

表1 70例惡性腫瘤患者相關臨床資料[例（%）]

2.治療方案

本研究所有患者均接受卡瑞利珠單抗免疫治療，其中免疫單藥12例、免疫聯合化療/靶向治療58例；給藥劑量為200 mg固定劑量，治療間隔通常為每3周重復，可根據患者病情或irAEs發生情況進行適當調整。

3.不良反應評價

根據美國衛生及公共服務部常見不良事件評價標準（CTCAE）5.0版評價治療期間irAEs發生情況，包括不良反應的類型、分級、發生時間、管理方案、預后等［13］。

結 果

1.不良反應發生情況分析（表2）

表2 70例惡性腫瘤患者免疫相關不良反應發生情況[例（%）]

70例接受免疫治療患者中，發生irAEs 43例（61.4%），1、2級不良反應38例（54.3%），3、4級不良反應5例（7.1%），其中15例（21.4%）同時出現累及多個系統的irAEs。最常見的irAEs是反應性皮膚毛細血管增生癥（RCCEP）29例，其次是甲狀腺功能減退10例，3、4級irAEs為免疫相關性肺炎2例、結腸炎1例、心肌炎1例、皮膚反應1例。

2.不良反應發生時間、管理方案、預后分析（表2）

所有irAEs均發生在免疫治療后6個月內，其中32例（74.4%）irAEs發生在治療后2個月內。2例輸注反應均發生在首次卡瑞利珠單抗治療過程中，表現為發熱、頭暈、胸悶、氣促、出汗、肌肉疼痛，予減慢輸液速度和暫時停止輸注后，均可緩解。RCCEP是最常見的irAEs，發生率為41.4%，單藥治療發生率為75.0%（9/12），聯合治療發生率為34.5%（20/58）；全部發生在用藥后4周內，分級均為1、2級，予預防局部出血、感染措施后，無因RCCEP中斷治療患者。皮疹2例，在用藥后8周內出現，予糖皮質激素和抗組胺藥物治療后可緩解。甲狀腺功能減退在所有irAEs中排第2位，發生率為14.3%，中位發生時間為12周，分級均為1、2級，予監測甲狀腺功能、甲狀腺激素替代治療后無中斷治療患者。2例甲狀腺功能亢進癥（甲亢）患者均在免疫治療2次后復查甲狀腺功能中發現，患者無臨床癥狀，予觀察、監測，4個周期后甲狀腺功能恢復正常。腎上腺功能減退1例，在免疫治療后監測促腎上腺皮質激素（ACTH）、皮質醇中發現，予糖皮質激素替代治療，未中斷ICIs治療。免疫性肝炎4例，發生率為5.7%，為1、2級不良反應，均在免疫治療后12周內出現，表現為轉氨酶升高，不伴有膽紅素增高，予甘草酸類藥物口服或靜脈治療后緩解。免疫性肺炎3例，發生率為4.3%，2級1例、3級2例，均在用藥后12周內發生，予糖皮質激素、抗感染治療后緩解。結腸炎2例，表現為腹瀉、腹痛，予糖皮質激素和止瀉治療后緩解。胰腺炎1例，表現為淀粉酶升高，CT影像學提示胰腺炎，患者無臨床表現，予觀察、監測，未中止免疫治療。≥3級的irAEs為5例，發生率為7.1%，分別為皮疹1例、肺炎2例、心肌炎1例、結腸炎1例，予停用免疫治療、靜脈滴注高劑量糖皮質激素治療后，患者癥狀均可緩解。

討 論

PD-1是一種在抗原刺激的T細胞表面表達的共抑制受體，與其配體PD-L1相互作用，在維持自身免疫耐受中起著關鍵作用［12］。但是，PD-L1也可以在腫瘤細胞表面表達，特異性結合T細胞表面的PD-1，激活PD-1/PD-L1通路的負向調節信號，抑制T細胞對腫瘤的免疫反應，導致腫瘤細胞免疫逃逸并促進了腫瘤的發生、發展［13-14］。PD-1/PD-L1抑制劑通過阻斷PD-1和PD-L1的結合，解除T淋巴細胞對腫瘤的免疫耐受，恢復T細胞抗腫瘤活性，并在臨床上顯示出了良好的抗腫瘤療效［15］。但在PD-1/PD-L1抑制劑恢復、增強T細胞免疫功能的同時，也導致自身的免疫耐受失衡，造成ICIs對正常組織的免疫損傷，帶來一系列irAEs的發生。臨床數據顯示，有多達70%的患者接受PD-1/PD-L1抑制劑治療后出現不同等級的irAEs，并且不良反應譜廣泛，累及全身多個系統，比較常見的是皮膚、內分泌、肝臟、胃腸道、肺、類風濕性/骨骼肌不良反應以及輸注反應等，而發生在神經、血液、腎臟、心臟以及眼的不良反應較少見［16］。本研究中的PD-1抑制劑為卡瑞利珠單抗，是我國自主研發的一種人源化PD-1單克隆抗體。70例接受卡瑞利珠單抗免疫治療患者中，總體irAEs發生率為61.4%，3、4級不良反應率為7.1%，毒性譜累及多個器官，≥10%的不良反應是RCCEP、甲狀腺功能減退，對irAEs的監測、處理遵循2021年中國臨床腫瘤學會ICIs相關毒性管理指南［18］。本組患者irAEs發生率較文獻報道低、常見類型較少，主要與入組患者數較少、早期用藥期間對1、2級不良反應觀察不足及治療以聯合治療為主相關。

卡瑞利珠單抗最常見的irAEs是RCCEP，為一種主要發生于皮膚的irAEs，以真皮層毛細血管增多和毛細血管內皮細胞增生為病理學特征，其發生的確切機制仍不清楚，但是已知免疫機制與血管生成機制之間存在著密切的關聯性。RCCEP發生率為78.8%，大多為1、2級，3級僅為0～4.8%，大部分RCCEP出現在首次治療后的2～4周［17］。在多項臨床研究中顯示，RCCEP不危及生命，基本無患者因RCCEP中斷或延遲治療［19］，聯合抗血管生成藥物或化療藥物可以明顯降低RCCEP的發生率，如聯合阿帕替尼時，發生率降為15.6%［17］。RCCEP主要發生在顏面部和軀干的體表皮膚，按照外觀形態，大致可分為“紅痣型”“珍珠型”“桑椹型”“斑片型”“瘤樣型”5 種類型，其中以“紅痣型”“珍珠型”最為多見，具有自限性，多數在用藥后3～4個月時不再增大，停止卡瑞利珠單抗治療后可緩解。并且在多項不同瘤種的臨床研究中顯示，RCCEP可作為預測卡瑞利珠單抗單藥療效的臨床指標［18］。本研究RCCEP發生率較低、為41.1%，主要與卡瑞利珠單抗以聯合治療為主，單藥治療僅占20.9%相關，其分級、發生時間、形態和文獻報道一致。

甲狀腺功能紊亂是PD-1/PD-L1抑制劑免疫治療中最常見的內分泌毒性，單藥治療時發生率為5%～10%，包括甲狀腺功能減退癥（甲減）、甲亢和甲狀腺炎等。PD-1抑制劑單藥相關內分泌毒性出現時間通常在第10～24周左右，但聯合治療內分泌毒性顯著提前，平均在第12周［19］。國內相關臨床研究數據顯示，卡瑞利珠單抗治療后，10.5%的患者出現甲減，但大部分甲減患者均無典型臨床表現，僅在化驗時發現甲狀腺功能異常［20］。ICIs相關的甲亢總發病率為2.9%，3級以上甲亢發病率為0.1%，且大多數甲亢患者會發展為甲減［21］。PD-1/PD-L1抑制劑引起甲狀腺功能障礙的機制，現在尚無明確結論，主要考慮與ICIs抗腫瘤機制密切相關。本研究出現的內分泌系統irAEs包括甲亢、甲減、腎上腺功能減退，均在治療監測甲狀腺功能、皮質醇、ACTH中發現，患者無典型臨床表現，2例甲亢患者在后續治療監測中顯示甲狀腺功能恢復正常，且未轉為甲減。10例甲減和1例腎上腺功能減退患者，予糖皮質激素替代治療后均可緩解。其中甲減發生率為14.3%，略高于文獻報道，可能與卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼治療有關，甲減亦為阿帕替尼的主要不良反應之一。

接受 ICIs治療時輸注反應一般低于 10%［16，22］。本研究70例患者中，發生輸注反應2例，均在首次用藥中發生，為1、2級，在后續治療中未再出現。免疫性肝炎通常是無癥狀的肝細胞和/或膽汁淤積性肝損傷，少數出現暴發性肝炎、肝損傷導致病死。CTLA-4和PD-1抑制劑導致肝炎的發生率分別為0.9%～12.0%和0.7%～2.1%，二者聯合時達到13.0%［23］。結腸炎表現為大便習慣及次數改變，還可伴隨腹痛、便血等，甚至發生出血、穿孔導致病死［24-25］。結腸炎的及時識別、早期治療對降低嚴重不良反應至關重要。本組患者中出現2例結腸炎，其中1例為3級不良反應，予糖皮質激素治療后緩解。本研究出現4例肝炎，無臨床癥狀，均在監測肝功能時發現，由于早期發現，僅予保肝降酶治療后緩解。值得注意的是，免疫性肺炎、心肌炎雖然發生率低，但是3級以上不良反應占比高，即使根據指南進行規范處理，仍有較高致死率。在PD-1/PD-L1抑制劑相關病死事件中，免疫性肺炎占35%，臨床研究數據顯示，肺炎發生率小于5%，3級以上肺炎發生率可達1.5%［26-27］。ICIs相關心臟毒性少見，占所有irAEs的6.3%，但病死率高達35.0%，其中心肌炎發生率1.4%，病死率39.7%～50.0%，居所有irAEs的第一位［28-29］。本研究出現3例肺炎，3級不良反應為2例、占66.7%，心肌炎1例，為3級不良反應，應用大劑量糖皮質激素沖擊治療后緩解，并永久停用免疫治療。

綜上所述，卡瑞利珠單抗作為ICIs新型抗腫瘤藥物，雖然irAEs發生率較高、不良反應譜廣泛，但總體程度較輕，大部分irAEs可耐受、可逆，不需要因為不良反應而降低有效藥物的使用。需要注意的是，重癥irAEs發生率低，但后果嚴重，尤其是免疫性肺炎、心肌炎，在治療過程中提高對irAEs的意識，做到早發現、早治療，保證卡瑞利珠單抗安全應用。本研究存在一定局限性，為真實世界的單中心回顧性分析，病例數不多，但鑒于該藥上市時間較短，且適用人群有限，故本研究在一定程度上反映了卡瑞利珠單抗在真實世界中irAEs的發生情況，未來仍需大樣本的研究進一步探討，為卡瑞利珠單抗的不良反應管理提供數據支持。

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