托法替布聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效研究

李慧穎 姜國平 呂英春

吉林省人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，長春 130021

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis， RA）是一種以炎性滑膜炎為主要病理改變的免疫系統(tǒng)疾病，其起病緩慢，病情多呈進行性發(fā)展，最終可引起關(guān)節(jié)功能障礙甚至喪失，且具有較高的致殘率，已成為威脅人類健康的三大殺手之一。目前，臨床針對RA多以藥物治療為主，其中甲氨蝶呤因其有效性、安全性被認為是治療RA的“錨定藥物”，但仍有部分患者不能耐受甲氨蝶呤口服給藥或治療效果不佳。我國《甲氨蝶呤在風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用中國專家共識》［1］指出，當(dāng)甲氨蝶呤單藥治療失敗后，可與生物制劑等聯(lián)合應(yīng)用。注射用重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白是目前臨床治療RA的一線用藥，可競爭性與腫瘤壞死因子（TNF）-α受體結(jié)合，進而抑制滑膜細胞凋亡等對骨關(guān)節(jié)的損害［2］。托法替布是一種酪氨酸激酶JAK1和JAK3抑制劑，有研究證實，其對甲氨蝶呤不耐受或療效不佳的中重度活動性RA療效確切［3］。鑒于此，本研究選取在吉林省人民醫(yī)院門診及住院的90例RA患者為研究對象，旨在探討托法替布聯(lián)合甲氨蝶呤、注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白聯(lián)合甲氨蝶呤及甲氨蝶呤單藥治療的療效及安全性，以期為臨床合理用藥提供參考，現(xiàn)報道如下。

資料與方法

1.一般資料

選取2020年1月至2022年1月吉林省人民醫(yī)院收治的90例RA患者為研究對象，采用隨機數(shù)字表法分為3組，各30例。A組男18例，女12例；年齡43～75（60.06±4.27）歲；病程1～7（3.11±0.46）年；RA患者病情評價（DAS28）計算分類：中度活動17例，重度活動13例。B組男16例，女14例；年 齡 42～80（60.25±4.33）歲 ；病 程 1～8（3.15±0.49）年 ；DAS28評分計算分類：中度活動15例，重度活動15例。C組男 18例，女 12例；年齡 42～77（59.43±4.06）歲；病程 1～8（3.18±0.51）年；DAS28評分計算分類：中度活動13例，重度活動17例。3組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。本研究經(jīng)吉林省人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準。

納入標準：（1）均符合《2018中國類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診療指南》［4］相關(guān)診斷標準，且病情處于活動期；（2）DAS28評分≥3.2分；（3）既往1個月無抗風(fēng)濕治療史。排除標準：（1）風(fēng)濕性等其他類型關(guān)節(jié)炎；（2）關(guān)節(jié)嚴重畸形或合并其他彌漫性結(jié)締組織疾病；（3）本研究用藥禁忌證；（4）肝、腎等臟器功能嚴重障礙；（5）合并惡性腫瘤；（6）妊娠期或哺乳期婦女；（7）合并精神疾病。

2.方法

A組單用甲氨蝶呤：甲氨蝶呤片（上藥信誼藥廠，國藥準字H31020644，規(guī)格：2.5 mg）口服，12.5 mg/次，1次/周。B組在A組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合托法替布：枸櫞酸托法替布片（正大天晴藥業(yè)，國藥準字H20193281，規(guī)格：5 mg）口服，5 mg/次，2次/d。C組在A組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白：注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白（三生國健藥業(yè)，國藥準字S20050058，規(guī)格：12.5 mg）皮下注射，25 mg/次，2 次/周。3組均連續(xù)治療24周。

3.觀察指標

（1）臨床癥狀：分別于治療前、治療后8周和24周比較兩組晨僵時間、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)及關(guān)節(jié)腫脹數(shù)。（2）實驗室指標：分別于治療前、治療后8周和24周采集患者清晨空腹肘正中靜脈血5 ml，以10 cm離心半徑、3 000 r/min離心轉(zhuǎn)速，進行10 min的離心，取上清液低溫保存；采用深圳亞輝龍Vision-C型全自動血沉儀對3組患者紅細胞沉降率（ESR）進行檢測，乳膠凝集試驗法檢測類風(fēng)濕因子（RF），采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清C反應(yīng)蛋白（CRP），操作步驟均按試劑盒說明書進行。（3）記錄兩組不良反應(yīng)發(fā)生率。

4.療效判定

參照美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）制定標準［5］，以腫脹、觸痛關(guān)節(jié)數(shù)及疼痛視覺模擬量表（VAS）評分等作為評價指標。顯效：ACR改善程度＞70%；有效：ACR改善程度20%～70%；無效：未達到上述療效標準。治療有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

5.統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析，計數(shù)資料用率（%）表示，采用χ2檢驗；符合正態(tài)分布的計量資料以（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗，多組間比較采用F檢驗；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1.治療有效率比較（表1）

表1 3組類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者治療有效率比較[例（%）]

B組患者治療總有效率高于C組和A組，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=7.107，P=0.029）。

2.治療前后的臨床癥狀比較（表2）

表2 3組類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者治療前后的臨床癥狀指標比較（）

表2 3組類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者治療前后的臨床癥狀指標比較（）

注：A組單用甲氨蝶呤治療，B組采用托法替布聯(lián)合甲氨蝶呤治療，C組采用注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白聯(lián)合甲氨蝶呤治療。與本組治療前比較，aP＜0.05；與本組治療后8周比較，bP＜0.05

治療后24周6.62±1.33ab 4.40±0.75ab 5.31±0.96ab 34.457＜0.001組別A組B組C組F值P值例數(shù)30 30 30晨僵時間（min）治療前65.46±10.31 66.02±11.40 65.75±10.82 0.020 0.955治療后8周52.28±7.78a 40.17±6.62a 45.46±7.25a 21.140＜0.001治療后24周31.49±5.46ab 22.53±4.17ab 25.70±4.82ab 26.377＜0.001關(guān)節(jié)壓痛數(shù)（個）治療前12.31±3.46 11.75±3.38 11.64±3.25 0.342 0.587治療后8周9.86±2.21a 7.20±1.82a 8.26±2.05a 13.016＜0.001治療后24周6.49±1.36ab 4.53±0.87ab 5.70±1.04ab 23.730＜0.001關(guān)節(jié)腫脹數(shù)（個）治療前12.22±3.06 13.09±3.38 12.84±3.12 0.592 0.443治療后8周9.54±2.69a 7.13±1.85a 8.36±2.07a 8.746＜0.001

治療后8周、24周3組患者晨僵時間、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)較治療前均呈下降趨勢，且B組均低于C組和A組，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。

3.治療前后實驗室指標比較（表3）

表3 3組類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者治療前后的實驗室指標比較（）

表3 3組類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者治療前后的實驗室指標比較（）

注：A組單用甲氨蝶呤治療，B組采用托法替布聯(lián)合甲氨蝶呤治療，C組采用注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白聯(lián)合甲氨蝶呤治療。ESR為紅細胞沉降率，RF為類風(fēng)濕因子，CRP為C反應(yīng)蛋白。與本組治療前比較，aP＜0.05；與本組治療后8周比較，bP＜0.05

ESR（mm/h）RF（IU/ml）CRP（mg/L）組別A組B組C組F值P值例數(shù)30 30 30治療后24周27.06±2.95ab 19.21±2.39ab 22.66±2.61ab 65.638＜0.001治療前63.32±6.50 64.40±7.12 63.51±6.85 0.214 0.722治療后8周55.36±5.37a 42.21±4.64a 48.70±5.01a 51.559＜0.001治療后24周39.22±4.18ab 30.09±3.30ab 33.69±3.74ab 44.946＜0.001治療前151.66±20.34 150.54±20.09 148.79±18.86 0.161 0.794治療后8周106.53±16.30a 84.95±13.77a 96.61±14.62a 15.695＜0.001治療后24周80.24±12.41ab 61.38±9.63ab 72.52±10.44ab 22.744＜0.001治療前50.08±6.43 50.25±6.58 49.74±6.32 0.049 0.943治療后8周38.54±4.69a 29.30±3.93a 34.76±4.26a 34.938＜0.001

治療后8周、24周3組患者ESR、RF、CRP水平較治療前均呈下降趨勢，且B組均低于C組和A組，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。

4.不良反應(yīng)發(fā)生率比較（表4）

表4 3組類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者治療后不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例（%）]

B組患者不良反應(yīng)發(fā)生率低于C組和A組，但3組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=2.308，P=0.315）。

討 論

RA是臨床常見免疫系統(tǒng)疾病，其發(fā)病機制極為復(fù)雜，且至今尚未完全闡明，多數(shù)學(xué)者考慮主要與遺傳易感性、免疫紊亂等密切相關(guān)，同時EB病毒感染、吸煙及性激素異常均是其發(fā)生發(fā)展的高危因素。RA常伴有血清類風(fēng)濕因子陽性及關(guān)節(jié)外器官受累，且具有病情遷延、纏綿難愈的特點，故早期治療對抑制關(guān)節(jié)損害，改善患者生活質(zhì)量具有積極意義。甲氨蝶呤被認為是臨床治療RA的基石用藥，可通過抑制機體內(nèi)二氫葉酸還原酶，發(fā)揮良好的細胞免疫和體液免疫的作用，但單獨用藥劑量較大，導(dǎo)致部分患者耐受性差，治療療效不十分理想［6-7］。

隨著藥物作用機制生物因子為靶點的研究不斷深入，應(yīng)用TNF、白細胞介素（IL）抑制劑在RA治療中應(yīng)用逐漸廣泛［8］。注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白為臨床高選擇特異性TNF拮抗劑，可競爭性阻斷TNF-α與細胞表面受體結(jié)合，中斷第二信使傳遞信號，以減輕促炎細胞異常增殖對骨關(guān)節(jié)的破壞。目前，已有研究證實注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白聯(lián)合甲氨蝶呤治療RA可增強抑制TNF等炎性因子的作用，且安全性較好［9-10］。2017年托法替布在中國上市，其作為一種新型小分子抑制劑，可通過抑制細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路，抑制滑膜細胞釋放IL、環(huán)氧酶-2（COX-2）等因子，達到控制疾病進展的目的，尤其適用于甲氨蝶呤療效不足或無法耐受的中、重度活動性RA。國外一項對托法替布治療的RA患者進行周期為9.5年的隨訪調(diào)查，發(fā)現(xiàn)托法替布長期使用的接受度高，且安全性穩(wěn)定［11］。徐蓓和陳竹［12］也在研究中指出，針對甲氨蝶呤應(yīng)答不足的成人RA患者給予托法替布治療，在臨床癥狀改善、炎性因子水平抑制方面均效果良好。

本研究結(jié)果顯示，B組患者治療總有效率高于C組和A組，且治療后8周、24周臨床癥狀及實驗室指標改善效果均優(yōu)于C組和A組（均P＜0.05）。說明，與單用甲氨蝶呤和注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白聯(lián)合甲氨蝶呤治療相比，托法替布聯(lián)合甲氨蝶呤治療RA可通過阻斷JAK/STAT信號通路，抑制炎性因子激活，進而減輕關(guān)節(jié)骨質(zhì)損傷，同時可解決部分患者不耐受或無應(yīng)答的現(xiàn)象，故，能明顯改善患者臨床癥狀和體征，控制病情活動指標，與羅寰等［13］研究報道相似。另外，本研究結(jié)果顯示，托法替布聯(lián)合甲氨蝶呤治療RA不良反應(yīng)率低于單用甲氨蝶呤和注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白聯(lián)合甲氨蝶呤，原因可能與托法替布作為口服小分子化合物，臨床應(yīng)用接受度高，可避免靜脈注射對皮膚刺激有關(guān)［14］。

綜上所述，托法替布聯(lián)合甲氨蝶呤治療RA可有效改善患者臨床癥狀，抑制病情活動指標，臨床療效優(yōu)于單用甲氨蝶呤和注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白聯(lián)合甲氨蝶呤治療，且安全性良好。但本研究納入樣本量較少，且均來源于同一醫(yī)院，仍需加大樣本量進一步研究，為臨床循證治療提供參考。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突