行體外膜肺氧合支持伴腎功能亢進患者應用萬古霉素的劑量調整策略

侯佳 張敏 張麗娜 李進峰

1威海市立醫院藥劑科，威海 264200；2威海市立醫院檢驗科，威海 264200

急性暴發性心肌炎是由于心肌彌漫性炎癥使得心臟功能嚴重受損，表現為心力衰竭、心源性休克、惡性心律失常，甚至心臟驟停。對藥物治療反應差，而體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）能夠部分或完全替代患者心功能，讓患者心臟充分休息，在國內外已成為急性暴發性心肌炎的一線治療方案［1-2］。行ECMO治療期間，由于藥物、疾病、設備等諸多因素，藥物藥代動力學（pharmacokinetics，PK）發生改變，進而影響血藥濃度［3］。腎功能亢進（augmented renal clearance，ARC）主要表現為患者腎小球濾過率增加，多數學者將內生肌酐清除率（creatinine clearance，CrCl）高于130 ml（/min·1.73 m2）作為腎功能亢進的評價標準［4-5］。當患者處于ARC狀態時，藥物經腎臟清除增加［6］。如果患者行ECMO治療期間同時出現ARC，勢必會影響抗菌藥物的血藥濃度及治療效果。本文通過介紹1例行ECMO支持的ARC患者的藥學監護案例，分析ECMO及ARC對抗菌藥物PK的影響機制，總結萬古霉素的劑量調整方法，旨在為廣大同行提供借鑒，發揮臨床藥師在精準藥學服務中的作用。

病例概況

患者33歲，女，身高164 cm，體質量55 kg，1 d前無明顯誘因出現胸痛，以劍突下持續性刺痛為主，伴惡心、嘔吐3次，伴胸悶、憋氣、頭暈，為進一步診治，收入心內科。既往有“阿莫西林、頭孢類”過敏史。查體：體溫35.8 ℃，脈搏94次/min，呼吸 18次/min，血壓 98/65 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。神志清，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音，律齊，各瓣膜聽診區未聞及明顯雜音，腹軟，雙下肢無水腫。輔助檢查：肌鈣蛋白I 1.9 μg/L，鉀3.75 mmol/L，淀粉酶42.3 IU/L，肌酸激酶118.5 U/L，肌酸激酶同工酶27.2 U/L。凝血功能：凝血酶原時間（PT）14.2 s，PT活動度72%，國際標準化比率1.18，D-二聚體0.52 mg/L。心電圖：竇性心律，T波改變。心臟超聲：心內結構及血流未見異常，射血分數（EF）62%。第2天，患者自感間斷憋氣，測血壓最低為70/40 mmHg，心電監測提示頻發室早、室速，床旁心臟彩超提示二尖瓣反流（少量），左室整體收縮功能減低，心包積液（微量），EF 38%。予多巴胺、去甲腎上腺素、胺碘酮、利多卡因、艾司洛爾注射液泵入，并轉入重癥監護室（ICU）搶救，診斷：暴發性心肌炎，心源性休克，惡性心律失常，凝血功能異常。

入ICU第2天，患者中心靜脈血氧飽和度19%，考慮患者存在嚴重氧供和氧耗不匹配，雖血壓和呼吸正常，但患者1 d內出現EF迅速下降，考慮病情急性進展，心律極度不穩，乳酸進行性升高，患者隨時有猝死的可能，經院內疑難病例討論建議行ECMO治療。藥物治療方案：注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（200 mg，1次/d）抗炎，輔酶Q10膠囊（10 mg，3次/d）和鹽酸曲美他嗪片（20 mg，3次/d）營養心肌，持續泵入鹽酸胺碘酮注射液和鹽酸艾司洛爾注射液穩定心率，肝素注射液根據床旁凝血酶原時間的測定值調整劑量，咪達唑侖注射液持續泵入鎮靜。考慮ICU耐藥菌檢出率較高，應用注射用萬古霉素（1 000 mg q12h）預防ECMO期間導管相關性血流感染。

萬古霉素的藥學監護過程

入ICU第4天，患者應用萬古霉素第4劑前半小時抽血，測定其谷濃度為5.32 μg·ml-1，藥-時曲線下面積（AUC）/細菌最低抑菌濃度（MIC）比值為312。根據指南及文獻介紹，為達到對革蘭陽性球菌的殺菌作用，萬古霉素的AUC/MIC 比值需≥400，谷濃度需達到 15～20 μg·ml-1［7］。顯然，當前血藥濃度達不到有效殺菌濃度。臨床藥師計算患者入院以來的CrCl波動在136.1～148.2 ml（/min·1.73 m2），基于群體藥代力學結合貝葉斯反饋法［8］，將血藥濃度、當日的 CrCl帶入萬古霉素計算器（Vancomycin Calculator）［9］進行計算，得到的調整方案及預測血藥濃度-時間曲線，如圖1、圖2、圖3所示，臨床藥師推薦將萬古霉素的劑量調整為1 000 mg q8h。

圖1 不同萬古霉素劑量方案的對比

圖2 推薦的萬古霉素劑量方案及對藥代動力學的預測

圖3 預測萬古霉素血藥濃度-時間曲線

入ICU第7天，調整劑量3劑后復測萬古霉素的谷濃度為 18.39 μg·ml-1較適宜，AUC/MIC比值為 495，Vancomycin Calculator預測的藥代動力學參數準確，繼續應用1 000 mg q8h的劑量方案。

入ICU第8天，EF為57%，ECMO流速降至1.0～1.5 L/min之間，心超提示左室整體收縮功能正常，心包積液（微量）?；颊咝墓δ芑謴虴CMO下機。但目前血象及炎癥指標仍偏高（表1），繼續應用萬古霉素抗感染。依據指南和文獻，若萬古霉素已達到目標谷濃度且病情不發生急劇變化時，應至少1周檢測1次谷濃度［10］。因此，入ICU第13天，再次復測谷濃度為16.58 μg·ml-1，而此時患者炎癥指標下降，且無感染癥狀，停用萬古霉素。

表1 行體外膜肺氧合治療伴隨腎功能亢進的暴發性心肌炎患者入ICU應用萬古霉素期間的炎癥指標情況

討 論

1.預防導管相關性血流感染

國家衛生健康委發布的《血管導管相關感染預防與控制指南（2021年版）》第12條指出：長期置管患者多次發生血管導管相關血流感染時，可預防性使用抗菌藥物溶液封管［11］。西班牙臨床微生物和傳染病學會（SEIMC）聯合重癥醫學和冠脈學會（SEMICYUC）臨床指南也推薦使用抗菌藥物封管來預防導管相關性感染［12］。本例患者，臨床醫生采用全身應用萬古霉素進行血流感染的預防，分析原因如下：（1）有文獻報道，與普通患者相比，接受ECMO治療的患者由MRSA引起的血流感染風險增加3倍［13］，《體外膜肺氧合循環支持專家共識》也提出管路置入易導致血行感染，應常規應用廣譜抗生素預防感染［14］。（2）患者右股靜脈、動脈留置多重管路，革蘭陽性球菌感染的風險較高，且患者病情危重，一旦發生血流感染會造成嚴重的醫源性損害，甚至危及生命。有文獻報道，對于重癥患者可早期使用抗菌藥物來降低導管相關感染的發生率及病死率［比值比（OR）0.80，95%置信區間（CI）0.69～0.93］［15-16］。

2.ECMO對萬古霉素PK的影響

大部分藥物的PK在ECMO期間都受到影響，機制包括：（1）循環管路中的驅動泵及膜式氧合器等部位對藥物的吸附［17］，尤其脂溶性及蛋白結合率高的藥物吸附比例更大［18］；（2）循環管路增加藥物的分布，使藥物的表觀分布容積（Vd）增加；（3）ECMO對機體的炎性反應會間接影響藥物的代謝［19］。（4）ECMO 條件下部分抗菌藥物自身清除迅速［20］。萬古霉素是親水性的糖肽類抗菌藥物，蛋白結合率約為50%，主要經腎臟清除，其療效與維持AUC/MIC≥400有關。一項回顧性、匹配隊列研究結果表明，在ECMO支持最初的24 h內萬古霉素的PK無顯著變化［21］。有多項對危重癥患者進行的臨床觀察研究，對比ECMO支持下與未接受ECMO時萬古霉素的Vd和清除率，結果顯示二組差異較?。?2-25］。而一項對20名患者的回顧性研究表示，ECMO期間使用標準劑量的萬古霉素，有95%的患者血藥濃度低于治療水平（＜15 mg/L）［26］。Abdul-Aziz和Roberts［27］的研究報道，ECMO期間萬古霉素負荷劑量推薦為25～30 mg/kg，維持劑量推薦為15～20 mg/kg，每8～12 h給藥1次。目前，探究成人患者ECMO治療對萬古霉素PK影響的各項臨床研究樣本量少，導致結果不一，建議應用治療藥物監測（TDM）來準確指導藥物用量調整。

3.ARC對萬古霉素PK的影響

患者處于ARC狀態時，所有經腎臟清除的藥物腎小球濾過率都會增加，導致有效治療濃度降低。多數研究認為，其機制可能與患病機體對疾病的反應相關，如全身高動力狀態、腦自動調節能力減低、系統炎性反應、體溫調節功能異常等［28-29］。一項ARC對萬古霉素谷濃度影響的回顧性研究表明，給予患者常規劑量（1 000 mg q12h）的萬古霉素，ARC組的谷濃度明顯低于非ARC組［30］，Hirai等［31］的觀察性研究也發現，ARC組比非ARC組在ICU患者中表現出更高的清除率。

4.ECMO支持下的ARC患者，萬古霉素劑量調整策略

因ECMO及ARC狀態均能影響萬古霉素的血藥濃度，為能準確制定此類患者劑量調整方案，建議首先開展治療藥物監測（therapeutic drug monitoring，TDM），明確患者當前血藥濃度水平。因萬古霉素為時間依賴型抗菌藥物加之其組織再分布速度緩慢，一般常規監測其谷濃度，起始谷濃度的測定是在第4劑給藥前的30 min進行監測［10］。對于重癥患者，如需要在達穩態血藥濃度前進行評估，則可在開始治療后的48～72 h內進行檢測。對于萬古霉素劑量調整的方案和PK/PD參數的預測，威海市立醫院臨床藥師對多種萬古霉素計算器的比較發現，斯坦福網站［9］計算的數據更貼近臨床真實數據。本病例就是借助該網站的計算結果，劑量調整步驟如下：首先，臨床藥師利用C-G公式［32］計算患者當日的CrCl，然后將患者的身高、體質量、性別、測得的萬古霉素谷濃度、CrCl、最近1次給藥時間等信息輸入萬古霉素計算器進行計算，就可得到調整方案列表及血藥濃度-時間曲線預測圖表，我們根據實際臨床情況選取合適的調整方案。調整劑量后需再次監測谷濃度（至少在第4劑時進行測定）［10］，直至在新的劑量方案中達到穩態血藥濃度。

總 結

危重癥患者病情復雜，常伴隨臟器功能異常。據報道，ICU患者中ARC發生率為30%～65%［33］。同時，危重癥患者常需要接受體外生命及臟器功能支持，如ECMO、連續性腎臟替代治療、血液透析等。上述情況均會影響抗菌藥物的PK，進而影響療效和患者用藥安全［27］。臨床藥師對患者進行藥學監護時，需了解體外生命支持等儀器的構造、對藥物PK的影響機制、ARC的病因及影響藥物清除機理。開展TDM并掌握異常TDM結果的分析與處理，學會應用劑量調整計算器或查閱文獻為臨床提供個體化用藥指導意見，保障患者用藥安全有效，避免藥物浪費，提高藥學服務質量。

利益沖突所有作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻聲明侯佳：醞釀和設計試驗、數據采集和分析、起草文章；張敏、張麗娜：數據采集和分析；李進峰：醞釀和設計試驗、數據采集和分析