腦出血患者使用低分子肝素抗凝治療的安全性及有效性的meta分析

徐煜城 袁麗娟 付曉宇 毛連濤 張志強(qiáng)

1濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院急診科，濱州 256600；2四川中醫(yī)藥高等專科學(xué)校婦產(chǎn)科教研室，綿陽 621050

靜脈血栓栓塞，包括深靜脈血栓形成（DVT）及肺動(dòng)脈栓塞（PE），是腦出血患者早期常見的并發(fā)癥［1］。針對(duì)腦出血目前指南推薦的治療方案為維持腦灌注壓力、使用氨甲環(huán)酸等止血藥物限制血腫擴(kuò)大，針對(duì)血栓形成的并發(fā)癥建議使用間歇充氣加壓（IPC）而不推薦彈力襪治療［2］。2022美國卒中協(xié)會(huì)對(duì)于腦出血的治療方案與我國相似，其明確指出了可以行藥物抗凝（Ⅱa推薦，C級(jí)證據(jù)），但安全性仍需進(jìn)一步評(píng)估［3］。而對(duì)于單獨(dú)發(fā)生的DVT目前推薦的藥物治療及預(yù)防方案為抗凝，藥物首選低分子肝素（low-molecular-weight heparin，LMWH）［4］。當(dāng)腦出血患者存在DVT風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，使用LMWH抗凝與腦出血治療原則一定程度上相違背，雖然可以使用物理治療以預(yù)防血栓形成，但指南推薦中，物理治療并沒有藥物抗凝效果那么出色。另外，DVT與腦出血患者的不良預(yù)后獨(dú)立相關(guān)，所以避免腦出血患者形成DVT顯得尤為重要［5］。對(duì)于腦出血患者是否應(yīng)該使用LMWH抗凝治療，目前指南尚無明確推薦，已發(fā)表的臨床研究雖然一定程度上支持進(jìn)行抗凝治療，但各研究間樣本量不一致，且單獨(dú)的研究無法保證最終證據(jù)的質(zhì)量，因此本研究擬對(duì)使用LMWH抗凝預(yù)防血栓形成的腦出血患者行meta分析，評(píng)估在腦出血患者中使用LMWH的有效性及安全性，為臨床治療提供思路及理論依據(jù)。

資料與方法

1.納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1.原始研究；2.確診腦出血；3.分組為使用LMWH的試驗(yàn)組及未使用LMWH的對(duì)照組；4.報(bào)告了至少一項(xiàng)結(jié)果：再次出血、DVT及PE；5.可獲得全文。排除標(biāo)準(zhǔn)：1.非原始研究；2.納入動(dòng)脈瘤腦出血、外傷性腦出血、硬膜下血腫、硬膜外血腫及除腦出血以外的其他顱內(nèi)出血；3.未將死亡患者納入的研究；4.未使用LMWH進(jìn)行治療的研究；5.聯(lián)合其他抗凝藥物的研究。

2.文獻(xiàn)檢索策略

使用PubMed、中國知網(wǎng)（CNKI）及萬方數(shù)據(jù)庫進(jìn)行全面的文獻(xiàn)檢索。CNKI的檢索式為：［篇名：腦出血（精確）or主題：腦出血（精確）or篇關(guān)摘：腦出血（精確）］and［篇名：低分子肝素（精確）or主題：低分子肝素（精確）or篇關(guān)摘：低分子肝素（精確）］。萬方的檢索式為：［題名或關(guān)鍵詞：（腦出血）or主題：（腦出血）or摘要：（腦出血）］and［題名或關(guān)鍵詞：（低分子肝素）or主題：（低分子肝素）or摘要：（低分子肝素）］。PubMed的檢索式為：（cerebral hemorrhage ［MeSH Terms］ ） and （heparin， low-molecular-weight ［MeSH Terms］）。檢索時(shí)間為建庫至2022年10月16日。

3.數(shù)據(jù)提取與文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

閱讀文獻(xiàn)后以第一作者+年份命名文獻(xiàn)，提取入組患者的年齡、性別、治療方案、結(jié)局指標(biāo)等信息。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)則采用RevMan 5.4自帶的Cochrane偏移風(fēng)險(xiǎn)量表，包括了7 個(gè) 部 分 ：random sequence generation、allocation concealment、blinding of participants and personnel、blinding of outcome assessment、incomplete outcome data、selective reporting、other bias。每一項(xiàng)偏移等級(jí)為：低風(fēng)險(xiǎn)、高風(fēng)險(xiǎn)、不確定。由2名研究員獨(dú)立進(jìn)行評(píng)價(jià)，如出現(xiàn)分歧由第3名人員介入。

4.統(tǒng)計(jì)分析

首先使用RevMan 5.4軟件進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，χ2檢驗(yàn)判斷異質(zhì)性，其中I2<50%，P≥0.1的研究采用固定效應(yīng)模型，其中I2≥50%，P<0.1的研究采用隨機(jī)效應(yīng)模型。本文的數(shù)據(jù)采用二分類變量模型，效應(yīng)尺度選擇為相對(duì)危險(xiǎn)度（RR），同時(shí)計(jì)算95%置信區(qū)間（CI）［6-7］。如果異質(zhì)性存在，則采用逐篇排除文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析。因納入的文獻(xiàn)未對(duì)性別、年齡、既往史等因素進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)，故暫不行亞組分析。

結(jié) 果

1.文獻(xiàn)檢索結(jié)果

共檢索到文獻(xiàn)623篇。其中CNKI 199篇、萬方353篇、PubMed 71篇，閱讀摘要后排除個(gè)案、meta分析、綜述、會(huì)議內(nèi)容、聯(lián)合其他抗凝藥物、創(chuàng)傷性腦出血等，選出48篇通讀全文，根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后共納入13篇文獻(xiàn)［8-20］。

2.納入文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的13篇文獻(xiàn)中，12篇文獻(xiàn)均為前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，1篇英文文獻(xiàn)為回顧性隊(duì)列研究。總共有1 552例患者納入研究，其中使用LMWH抗凝治療的試驗(yàn)組共814例、未使用LMWH抗凝治療的對(duì)照組共738例，見表1。納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)中等（圖1），漏斗圖呈對(duì)稱分布（圖2~4）。納入的文獻(xiàn)不存在異質(zhì)性。

圖1 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖2 再出血患者的漏斗圖

圖3 深靜脈血栓形成（DVT）患者的漏斗圖

圖4 肺動(dòng)脈栓塞（PE）患者的漏斗圖（納入文獻(xiàn)較少）

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

3.對(duì)照組與試驗(yàn)組再出血風(fēng)險(xiǎn)比較

共12篇文獻(xiàn)的結(jié)局指標(biāo)中統(tǒng)計(jì)了患者腦出血部分血腫擴(kuò)大或再出血的情況，但其中3篇文獻(xiàn)對(duì)照組及試驗(yàn)組發(fā)生事件為0，無法納入評(píng)估。對(duì)余下的9篇文獻(xiàn)使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，RR=0.97（0.55，1.73），與無效線相交，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖5。

圖5 再出血風(fēng)險(xiǎn)的森林圖（試驗(yàn)組799例、對(duì)照組723例）

4.對(duì)照組與試驗(yàn)組DVT風(fēng)險(xiǎn)比較

共計(jì)13篇文獻(xiàn)結(jié)局指標(biāo)中統(tǒng)計(jì)了患者DVT發(fā)生情況，對(duì)其行固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，RR=0.22（0.14，0.33），與無效線不相交，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示使用LMWH對(duì)于DVT的發(fā)生是保護(hù)因素，見圖6。

圖6 深靜脈血栓形成（DVT）風(fēng)險(xiǎn)的森林圖（試驗(yàn)組814例、對(duì)照組738例）

5.對(duì)照組與試驗(yàn)組PE風(fēng)險(xiǎn)比較

共計(jì)8篇文獻(xiàn)的結(jié)局指標(biāo)記錄了PE的發(fā)生，其中3篇文獻(xiàn)因試驗(yàn)組和對(duì)照組均未發(fā)生PE無法進(jìn)行評(píng)估，對(duì)余下5篇文獻(xiàn)行固定效應(yīng)模型分析，RR=0.24（0.08，0.68），與無效線不相交，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示使用LMWH對(duì)于PE的發(fā)生是保護(hù)因素，見圖7。

圖7 肺動(dòng)脈栓塞（PE）風(fēng)險(xiǎn)的森林圖（試驗(yàn)組589例、對(duì)照組517例）

討 論

對(duì)于腦出血患者，早期抗凝的關(guān)鍵在于權(quán)衡出血風(fēng)險(xiǎn)與血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，目前的指南僅僅做出推薦，并沒有提出應(yīng)怎樣權(quán)衡這兩種風(fēng)險(xiǎn)［2-4］。而對(duì)于已經(jīng)形成靜脈血栓栓塞的腦出血患者，其行抗凝的時(shí)間一般會(huì)略晚于預(yù)防，雖然有研究表明對(duì)已形成靜脈血栓栓塞的腦出血患者行LMWH抗凝可以改善其預(yù)后，但同樣沒有相關(guān)的指南做出推薦［21］，甚至在LMWH的說明書上，腦出血仍為禁忌證。針對(duì)危重癥患者的研究表明，入住ICU的危重癥患者即使在使用各種抗凝手段后仍有6%的血栓形成，單獨(dú)使用IPC治療而不使用藥物抗凝的患者血栓形成風(fēng)險(xiǎn)則會(huì)進(jìn)一步升高［22-23］。故我們認(rèn)為只要發(fā)生腦出血便會(huì)出現(xiàn)較高的血栓風(fēng)險(xiǎn)。另一方面，針對(duì)缺血性腦卒中患者，使用LMWH的情況下，即使出現(xiàn)血腫擴(kuò)大對(duì)患者的預(yù)后無影響［24］。有研究表明對(duì)于開顱手術(shù)后的患者，使用LMWH并沒有增加其出血風(fēng)險(xiǎn)［25］，這些證據(jù)在一定程度上表明使用LMWH對(duì)于腦出血患者是安全的。于是我們推斷，只要患者發(fā)生腦出血便可認(rèn)為其存在較高的血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，使用LMWH進(jìn)行抗凝并不會(huì)增加其再出血的風(fēng)險(xiǎn)，我們的meta分析結(jié)果恰好證明了這一點(diǎn)，接受LMWH抗凝治療的患者其DVT和PE的風(fēng)險(xiǎn)均有所降低，同時(shí)其再出血的發(fā)生率與對(duì)照組相比并無明顯的差異。本次研究仍存在一些不足之處：（1）對(duì)于兩組治療病死率及術(shù)后康復(fù)情況的研究，因大部分文獻(xiàn)均未提及死亡患者或入組患者排除了發(fā)病3周內(nèi)死亡患者，且少有文獻(xiàn)報(bào)道長期隨訪；（2）缺少對(duì)于LMWH使用劑量的指導(dǎo)，本次研究對(duì)于所有納入文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)了劑量與療程，但并沒有納入亞組分析，因LMWH說明書中腦出血患者為禁忌證，故對(duì)于腦出血患者的抗凝治療，不同醫(yī)院使用的藥物劑量均不同；（3）納入的研究難以實(shí)施雙盲，因納入的研究均為臨床研究，除1篇文獻(xiàn)聲明了使用雙盲，其余均未提及，而腦出血作為急危重癥，負(fù)責(zé)治療的醫(yī)生必須完全掌握患者的情況，導(dǎo)致盲法難以實(shí)施。盡管我們目前分析結(jié)果認(rèn)為LMWH在預(yù)防腦出血患者的血栓形成上是安全且有效的，但其療效是否能進(jìn)一步推廣至所有患者仍需進(jìn)一步驗(yàn)證，尤其是超說明書用藥可能引起不必要的糾紛。綜上所述，我們認(rèn)為在腦出血的早期行抗凝治療以預(yù)防DVT對(duì)患者是明顯利大于弊，LMWH并不能明顯引起腦出血患者發(fā)生再出血，而對(duì)于LMWH使用劑量及使用時(shí)間仍需更多的臨床研究［26］。

作者貢獻(xiàn)聲明徐煜城參與文章撰寫、文獻(xiàn)檢索、統(tǒng)計(jì)分析；袁麗娟參與文獻(xiàn)檢索、質(zhì)量評(píng)價(jià)；付曉宇、毛連濤參與數(shù)據(jù)提取、質(zhì)量評(píng)價(jià)；張志強(qiáng)負(fù)責(zé)工作支持及對(duì)文章內(nèi)容的審閱