利司那肽聯合甘精胰島素治療口服藥控制不佳的2 型糖尿病患者的效果觀察

趙益 王力 趙筱昱 姚文燕

由于城市化的不斷發展導致人們生活環境發生變化,近幾年我國居民2 型糖尿病發病風險顯著升高。現階段暫無根治2 型糖尿病的方法,合理控制好血糖,盡量拖延和減小其并發癥的發生和損害,是目前唯一的治療目標。其中餐后血糖的控制是我國治療2 型糖尿病的最大難點,這會影響整個治療效果。2017 年出版的《中國2 型糖尿病防治指南》說明,2 型糖尿病患者若通過控制飲食和口服降糖藥仍不能有效控制血糖,則必須進行3 個月的胰島素注射治療,而且要根據患者的胰島功能情況選擇何種胰島素治療方案［1］。基礎胰島素只能降低FBG,但是無法有效控制餐后血糖。臨床上多使用預混胰島素進行全療程降糖,但是混合了短效和中效的胰島素不能精準把控患者每餐的胰島素起效劑量,所以患者每天要多次皮下注射,而且血糖控制情況仍不樂觀,有時會導致低血糖。利司那肽屬于短效胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動劑,聯合基礎胰島素可以顯著控制血糖升高,臨床上已有很多醫師開始使用,并收到了顯著治療效果,而且不易出現低血糖現象,給患者的總體健康帶來福音。本次試驗通過聯合使用利司那肽甘精胰島素控制口服藥控制不佳的2 型糖尿病患者的血糖,觀察其治療效果及不良反應,為臨床提供一個合理治療方案。現將詳細過程報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 樣本取自2020 年7 月～2021 年7 月大連市友誼醫院收治的120 例口服藥控制不佳的2 型糖尿病患者,隨機分為觀察組和對照組,每組60 例。觀察組患者中男37 例,女23 例；年齡40～68 歲,平均年齡(57.5±3.6)歲；病程1～10 年,平均病程(6.79±1.23) 年。對照組患者中男34 例,女26 例；年齡41～67 歲,平均年齡(56.8±4.3)歲；病程1～8 年,平均病程(6.64±1.52)年。兩組患者的一般資料比較差異無統計學意義(P＞0.05),具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較(n,)

表1 兩組患者一般資料比較(n,)

注：兩組比較,P＞0.05

1.2 診斷標準 根據中華醫學會糖尿病學分會制定的2017 年版《中國2 型糖尿病防治指南》的診斷標準［1］。

1.3 納入標準 ①滿足以上診斷標準的患者；②HbA1c維持在7%～11%；③口服3 種或以上降糖藥物至少3 個月；④患者及家屬均了解此次試驗目的,并簽署知情同意書。

1.4 排除標準 ①患有1 型糖尿病的患者；②貧血、甲狀腺功能亢進的患者；③患有嚴重的心腦血管疾病的患者；④對研究藥物過敏的患者；⑤合并嚴重感染、血管性水腫、肝腎功能異常或惡性腫瘤患者；⑥庫欣病、胰腺炎、長期口服糖皮質激素的患者；⑦妊娠或哺乳期女性；⑧近3 個月內應用過胰島素或胰高血糖素樣肽-1 受體激動劑的患者。

1.5 治療方法 兩組患者入組后即停用口服降糖藥物。對照組應用甘精胰島素［賽諾菲(北京)制藥有限公司,國藥準字J20140052］治療,起始劑量為0.2 U/(kg·d),1 次/d 皮下注射。觀察組在對照組基礎上聯合應用利司那肽注射液［賽諾菲(北京)制藥,國藥準字J20180020］治療,皮下注射,1 次/d,起始劑量為10 μg/d,2 周后調整劑量至20 μg/d。兩組患者治療目標均為FBG 為4.4～7.0 mmol/L,2 h PG 為4.4～10.0 mmol/L,HbA1c≤7%。每周監測2 d 患者的FBG及三餐2 h PG,共觀察12 周,每周電話隨訪,第4、12 周門診隨訪。隨訪時根據血糖調整胰島素用量。

1.6 觀察指標 比較兩組患者的血糖指標、胰島功能指標水平及不良反應發生情況。入組前測量并記錄患者身高、體質量、腰圍、臀圍、血壓,檢測血糖、HbA1c 等,行葡萄糖耐量及C 肽釋放試驗,檢測FBG和糖負荷后60、120 min 血糖及血清C 肽水平,計算體質量指數(body mass index,BMI)。采用葡萄糖氧化酶法測定血糖,采用高壓液相法測定HbA1c,采用放射免疫法測定C 肽。于隨訪的第4、12 周復測以上指標并記錄不良反應。隨訪期間如出現心慌、饑餓感等低血糖反應應及時監測血糖并進食碳水化合物或糖塊,盡快緩解不適。觀察組患者應用利司那肽注射液若出現惡心、腹脹、腹瀉等不良反應,先密切觀察,通常隨用藥時間延長消化道癥狀多可自行恢復,必要時停用治療藥物。

1.7 統計學方法 采用SPSS20.0 統計學軟件對數據進行處理。計量資料以均數±標準差()表示,采用t檢驗；計數資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的血糖指標水平比較 治療后,觀察組患者的2 h PG、HbA1c 水平均顯著低于對照組,差異有統計學意義(P＜0.05)；兩組患者的FBG 水平比較差異無統計學意義(P＞0.05)。見表2。

表2 兩組患者的血糖指標水平比較()

表2 兩組患者的血糖指標水平比較()

注：與對照組比較,aP＜0.05

2.2 兩組患者的胰島功能指標水平比較 治療后,觀察組患者的BMI 顯著低于對照組,差異有統計學意義(P＜0.05)；兩組患者的FCP、2 h PCP 水平比較差異均無統計學意義(P＞0.05)。見表3。

表3 兩組患者的胰島功能指標水平比較()

表3 兩組患者的胰島功能指標水平比較()

注：與對照組比較,aP＜0.05

2.3 兩組患者的不良反應發生情況比較 觀察組患者的不良反應發生率顯著低于對照組,差異有統計學意義(P＜0.05)。見表4。

表4 兩組患者的不良反應發生情況比較［n(%)］

3 討論

臨床對于2 型糖尿病發病原因的主要認知為胰島素相對缺乏和胰島素抵抗,國外有一項前瞻性的糖尿病研究(UKPDS)證明,當2 型糖尿病得到確診時患者的胰島功能已有顯著的退化。國內也有大量研究證實［2］,我國2 型糖尿病患者以β 細胞的功能退化為特點,所以絕大部分患者以餐后血糖偏高為特征。內源性胰島素相對缺乏的唯一治療方法是外源補充胰島素,但是只簡單補充胰島素并不能增加胰島素的敏感度,甚至會誘發動脈硬化的風險,而且現階段降糖的最終目的是減少并發癥導致的不良心血管事件。近幾年臨床開展了許多關于GLP-1 受體激動劑降低心血管風險的試驗,如陳巧瓊［3］的試驗就證實了GLP-1 受體激動劑可以顯著增加心血管的安全性。該試驗結果還證實,利司那肽能夠明顯減少患者的尿白蛋白肌酐比值,但是暫時無法明確保護腎臟的機制,考慮和減少高血糖對靶器官損害關系密切,或者能結合腎臟的相關受體。翟秋然等［4］的試驗數據也證明了利拉魯肽、艾塞那肽等藥物可以顯著保護腎臟功能。所以,若2 型糖尿病并發慢性腎臟病患者無法應用鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(SGLT-2)抑制劑,可以使用GLP-1 受體激動劑。有研究證實［5］,如果單獨使用二甲雙胍或者聯合其他降糖藥后,血糖仍然無法有效控制時,可以考慮聯合使用胰高糖素樣肽-1 受體激動劑(GLP-1RA)。當有二甲雙胍使用局限性時,GLP-1RA 就可以替代性用來控制血糖。利司那肽屬于短效GLP-1 受體激動劑,可以顯著降低PBG 水平。其藥物機理是延長胃排空時間、減少生成餐后胰高糖素,并加速分泌胰島素。張玲等［6］的研究發現,即使胰島功能衰退,利司那肽也可以增加胰島素的生成,減少外源性胰島素用量,從而降低發生低血糖的幾率。大量試驗證明［7］,聯合使用利司那肽和基礎胰島素的方案可以合理、安全的控制患者的血糖,即通過基礎胰島素控制FBG,還通過利司那肽控制餐后血糖,而且可以降低體重,減少并發癥帶來的心血管不良事件。一項關于我國全面控制血糖的研究［8］證實了,因為基礎胰島素無法顯著降低2 型糖尿病的餐后血糖,通過聯合使用利司那肽可以顯著降低餐后血糖,并降低體重,改善患者的整體血糖情況,而且不會增加低血糖的風險。利司那肽的不良反應主要體現在惡心嘔吐和腹瀉等胃腸道反應,而且絕大部分發生在起始用藥時期,隨著患者使用時間的延長,其耐受程度逐漸增加,不良反應也會逐漸減少。此次試驗中患者發生惡心嘔吐的癥狀就隨著時間的推移而逐漸消失［9］。

綜上所述,采用利司那肽聯合甘精胰島素對口服藥控制不佳的2 型糖尿病患者的血糖進行控制,可以顯著降低餐后血糖水平,其治療效果明顯,而且藥物的不良反應較少,安全可靠,可以廣泛在2 型糖尿病患者中使用。