噻托溴銨/奧達特羅治療 C、D 組慢性阻塞性肺疾病穩定期患者的效果

夏婉飛 黃國華 古 輝 李雪平 陳少立 劉兆男

佛山市高明區人民醫院（佛山 528500）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary diseases，COPD）是一種臨床表現為持續性氣流受限的可預防和治療的呼吸系統疾病，具有患病率、病死率高等特點，目前已成為全球性公共衛生問題。臨床實踐表明［1-2］，COPD的臨床治療目標以改善患者肺功能、緩解癥狀、延緩病情惡化以及提高生活質量作為重點。2019 年GOLD 指南提出，對于C、D 組 COPD穩定期患者，推薦采用吸入糖皮質激素/長效β2受體激動劑（inhaled corticosteroid/long-acting-β-agonist，ICS/LABA）或使用長效抗膽堿能藥物（long-acting muscarinic antagonists，LAMA）聯合吸入治療。本研究旨在通過對噻托溴銨/奧達特羅和布地奈德/福莫特羅吸入治療C、D 組 COPD穩定期患者的臨床效果和安全性進行對比，探討更有效、更安全的臨床治療方案。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2021年1月—2021年10月期間在本院就診治療的C、D 組COPD穩定期患者70例，按照隨機數字表達均分為研究組（35例）和對照組（35例）。納入標準：①診斷符合《2019 版慢性阻塞性肺疾病全球倡議（GOLD指南）》［3］中COPD穩定期的診斷標準；②年齡范圍 40～79 歲；③肺功能指標 FEV1/FVC＜70%；④GOLD 肺功能分級為3～4 級（C、D組）；⑤獲得患者的知情同意及醫學倫理委員會的批準（倫理批件號：2020107）。排除標準：①罹患肺癌、間質性肺炎等疾病；②免疫系統疾病、造血系統疾病；③對治療藥物有嚴重過敏反應；④心功能障礙；⑤嚴重的肝腎功能障礙。2組患者的年齡、性別、BMI、COPD病程、吸煙年限、WBC、COPD評估測試（COPD assessment test，CAT）評分、呼吸困難指數（modified medical research council dyspnea scale，mMRC）評分和COPD分級等一般資料的比較無差異（P ＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

2組患者均給予吸氧、常規抗炎、氨茶堿、化痰、按需使用沙丁胺醇吸入及營養支持措施。研究組給予噻托溴銨／奧達特羅（商品名：思合華能倍樂，德國勃林格殷格翰藥業有限公司，注冊證號：H20180037，規格：2.5/2.5 mg /噴）治療，2 噴/次，1 次/天。對照組給予布地奈德/福莫特羅（商品名：信必可都保，AstraZeneca AB公司，批準文號：H20090773，規格：320 mg：9 mg/吸）1吸1次，2 次/天。2組均持續治療6個月，期間若出現急性加重，則按 GOLD 指南處理重新住院治療，穩定后可繼續進入本研究。

表1 一般資料比較 n=35

1.3 觀察指標

收集2組患者的年齡、性別、BMI、COPD病程、吸煙年限、白細胞（white blood cell，WBC）、CAT評分、mMRC評分和COPD分級等一般資料。觀察比較2組患者治療前和治療6個月后的COPD患者CAT評分、mMRC評分和肺功能指標。其中CAT評分范圍為0～40 分，評分越高代表COPD疾病狀態越嚴重。mMRC評分按0～5級依次計0～5分，分級越高表示呼吸困難程度越高。肺功能指標包括第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in 1second，FEV1）、FEV1%預計值（Forced expiratory volume in 1s predicted，FEV1%pred）、用力肺活量（Forced vital capacity，FVC）以及FEV1/ FVC比值。并記錄治療期間患者的住院時間、全身激素使用時間、急性發作以及口干、惡心/嘔吐、聲音嘶啞和口腔感染等不良反應發生情況。

1.4 統計學方法

利用SPSS 19.0軟件進行統計。計量資料以（±s）表示，行t檢驗；計數資料以率（%）表示，行χ2檢驗。以P＜0.05代表差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 肺功能指標的比較

見表2，2組COPD患者的肺功能指標包括FEV1、FEV1%pred、FVC、FEV1/ FVC的比較無差異（均P＞0.05）。治療6個月后2組COPD患者的肺功能指標均提高，且研究組COPD患者治療后的FEV1、FEV1%pred、FVC、FEV1/ FVC水平均高于對照組（均P＜0.05）。提示治療后研究組患者的肺功能指標改善程度相比對照組治療改善程度更高。

表2 2組患者治療前后肺功能指標的比較 （±s ，n=35）

表2 2組患者治療前后肺功能指標的比較 （±s ，n=35）

分組FEV1/L FEV1%pred/% FVC/L FEV1/ FVC/%治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后研究組 1.05±0.13 2.75±0.25* 43.76±6.23 64.34±6.90* 2.36±0.24 3.96±0.22* 44.49±6.85 69.44±8.56*對照組 1.09±0.16 2.23±0.18* 42.52±5.17 68.78±7.25* 2.41±0.31 3.49±0.26* 45.23±7.72 63.90±8.91*

續表

2.2 住院時間、mMRC評分、CAT評分、急性發作及激素使用時間的比較

見表3，研究組的COPD患者住院時間相比對照組明顯更短；研究組COPD患者治療6個月后mMRC評分和CAT評分均低于對照組；而在治療期間，研究組COPD患者的急性發作和糖皮質激素使用時間＞30 d的例數相比對照組更少，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。

表3 2組患者住院時間、mMRC評分、CAT評分、急性發作及激素使用時間的比較 （±s ，n=35）

表3 2組患者住院時間、mMRC評分、CAT評分、急性發作及激素使用時間的比較 （±s ，n=35）

組別 住院時間（s x± ，d）mMRC 評分（s x± ，分）CAT 評分（s x± ，分）急性發作（次，%）糖皮質激素使用時間＞30 d（次，%）研究組 10.47±2.47 1.28±0.63 11.35±2.18 4（11.43） 8（22.86）對照組 12.69±2.51 1.79±0.70 13.09±1.93 11（31.43） 16（45.71）t/χ2 3.730 3.204 3.536 4.158 4.058 P＜0.001 0.002 0.001 0.041 0.044

2.3 不良反應的比較

見表4，2組患者治療期間的口干、惡心/嘔吐、聲音嘶啞和口腔感染的藥物不良反應總發生率比較差異有統計學意義（P＜0.05）。通過飲水、口服維生素B2、溫水或NaHCO3溶液漱口和抗感染治療后上述不良反應癥狀均消失。而2組患者均未出現肺炎、心率或精神失常、免疫抑制、骨質疏松骨折、肝功能損傷、消化道潰瘍等嚴重不良反應。

表4 2組患者不良反應的比較 n=35，n（%）

3 討 論

依據GOLD 指南更新建議，COPD患者按照臨床癥狀以及病情嚴重程度可分為A、B、C、D組，其中A、B組代表輕、中度COPD患者，往往無明顯臨床癥狀，而C、D 組代表COPD 病情重度和極重度［4］。臨床實踐表明，C、D 組 COPD 患者經常因反復咳嗽、氣喘等癥狀長期接受家庭氧療、祛痰等護理治療，且容易急性發作而需住院治療［5］。而長效支氣管擴張劑藥物包括LABA和LAMA，相比短效支氣管擴張劑的起效持續時間更長，改善呼吸困難癥狀和肺功能效果更令人滿意，被GOLD 指南推薦為C、D 組COPD穩定期患者的首選治療藥物［6-7］。而ICS/LABA或LAMA吸入治療是C、D 組COPD穩定期患者的主要治療方案。

噻托溴銨是首個被批準用于COPD維持治療的LAMA藥物，能選擇性與M1、M3受體結合從而緩解支氣管平滑肌的痙攣，繼而擴張支氣管，促進COPD患者肺通氣功能的改善［8］。奧達特羅屬于新一代LABA藥物，與福莫特羅的作用機制類似，可與β2受體結合，通過激活cAMP信號通路促進PKA等蛋白激酶磷酸化，從而抑制中性粒細胞聚集與活化，減少炎癥因子CRP、TNF-α、IL-1β、IL-8等釋放，最終達到抑制氣道炎癥、舒張氣管的作用［9］。且相比福莫特羅，奧達特羅的起效作用更迅速，且因藥物分子半衰期更長，藥效更為持久，單日單次用藥便能滿足患者治療需求，因此明顯提高了COPD患者的用藥依從性［10］。本研究結果顯示，相比吸入布地奈德/福莫特羅的對照組，以噻托溴銨/奧達特羅治療的C、D 組COPD穩定期患者的肺功能指標FEV1、FEV1%pred、FVC、FEV1/ FVC的改善程度更好，且有效縮短了患者住院時間，降低mMRC評分和CAT評分，急性發作和糖皮質激素使用時間＞30 d的例數亦更少。這可能與LABA和LAMA的作用機制不同，聯合應用噻托溴銨/奧達特羅治療COPD患者相比單藥使用LABA或LAMA的支氣管擴張作用更強，能明顯發揮出疊加效應的治療效果緊密相關［11］。陳麗珺等［12］研究亦證實，噻托溴銨治療極重度COPD患者的療效明顯優于ICS/LABA，且能更顯著地減少COPD急性加重及住院次數。何靜春等［13］研究認為，相比單獨吸入布地奈德/福莫特羅治療，聯合噻托溴銨被證明能更好地穩定COPD患者肺功能，有效減少C、D 組COPD患者的急性發作次數和靜脈使用激素時間，從而避免長期使用激素導致的不良反應。而布地奈德/福莫特羅作為ICS/LABA的復方制劑，二者具有協同作用，利于同時控制患者的氣道炎癥和氣道高反應性。但長期使用 ICS 會導致骨質疏松、感染、皮膚變薄等激素副作用風險增加［14］，越來越被臨床學者們所關注。本研究結果亦顯示，相比ICS/LABA治療的對照組，觀察組COPD患者的口干、惡心/嘔吐、聲音嘶啞和口腔感染的藥物不良反應總發生率更低，藥物安全性更好。這可能與本研究中對照組中糖皮質激素使用時間＞30 d的患者比例更高有關。

綜上所述，噻托溴銨/奧達特羅治療C、D 組COPD穩定期患者的肺功能指標改善更佳、急性發作次數更少、全身激素使用時間更短，通過降低mMRC評分和CAT評分有效改善患者的臨床癥狀提高了患者生活質量，通過縮短患者住院時間從而減少了治療費用。且藥物治療不良反應率更低，安全性更好，值得臨床推廣。