耳穴療法治療圍絕經期失眠有效性和安全性的系統評價*

林小丁，黃金珠，陳麗萍，徐鈺棋，李 容，鄭潤晨，任玉蘭

（成都中醫藥大學，四川 成都 610075）

圍絕經期綜合征是女性于絕經前后由于卵巢功能衰退、性激素紊亂致使植物神經功能障礙出現的一組癥候群，表現為失眠、記憶減退、疲乏、焦躁、易激惹等癥[1]。其中，失眠一癥發病率高、影響大，引起廣泛關注。有研究表明，圍絕經期女性出現失眠的概率約52.9%～61%[2～4]。長期失眠不僅會引起患者疲勞、認知功能障礙、社交困難、抑郁焦慮[5]，而且可能會導致高血壓、糖尿病、冠心病、急性腎損傷等疾病[6～9]。鎮靜安眠藥物及激素補充療法為目前臨床的一線治療方案，但有報道稱，鎮靜安眠藥物存在過度鎮靜、消化道不良反應、神經毒性的問題[10]，激素補充療法則會增加子宮肌瘤、乳腺癌、血栓形成的風險[10]，耳穴療法因其操作簡單、價格低廉、副作用小等特點，在臨床中應用廣泛，大量臨床研究證實其確有優勢[25～27]，其中不乏隨機對照試驗（randomized controlled trial,RCT），但研究設計普遍存在樣本量較少、方法質量學欠完善、研究方案差異大、結局指標不一等問題，這可能會對研究結果帶來潛在偏倚。而基于高質量RCT 的系統評價是臨床實踐、醫學教育、知證決策的重要證據基礎[12]。故本研究旨在全面檢索耳穴療法干預圍絕經期失眠的RCT，以期通過循證醫學的角度對其有效性和安全性進行評價，為科研研究及臨床應用提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 計算機檢索中國期刊全文數據庫（CNKI）、中國生物醫學文獻數據庫（SinoMed）、萬方學術期刊全文數據庫（Wanfang）、維普中文科技期刊數據庫（VIP）、PubMed、Cochrane Library、EMbase，搜集從各數據庫建庫至2022年5月26日關于耳穴療法治療圍絕經期失眠的RCT。檢索方式采取主題詞與自由詞結合，具體檢索時適當調整以適應各數據庫特色，中文檢索詞如：耳穴、耳穴電刺激、耳針、耳毫針、耳穴埋豆、耳撳針、圍絕經期、更年期綜合征、絕經前后諸證、失眠、不寐、睡眠障礙等；英文檢索詞如：auricular point、ear acupuncture、auricular acupunc‐ture electrical stimulation、auricular acupuncture、ear needle、auricular pressing、post-menopausal、climac‐teric, premenstrual、premenopause、sleep initiation and maintenance disorders、insomnia、randomized con‐trolled trial、randomized、randomly等。以CNKI為例：(SU=(‘耳穴’+’耳穴貼壓’+’耳穴埋籽’+’耳穴壓豆’+’耳穴埋豆’+’耳壓’++’耳穴電刺激’+’王不留行籽’+’耳穴治療’+’耳穴按壓’+’耳毫針’+’耳穴壓籽’+’耳穴療法’+’貼壓耳穴’)AND SU=(‘圍絕經期綜合征’+’絕經前后諸證’+’經斷前后諸證’+’更年期綜合征’+’圍絕經期’+’絕經前期’+’絕經后期’+’更年期’+’經斷前后’)AND SU=(‘失眠’+’不寐’+’睡眠障礙’))。

1.2 納入標準 研究對象：圍絕經期失眠患者。干預措施：試驗組以耳穴貼壓（包括王不留行籽、磁珠、撳針、毫針、耳穴電刺激等）為單獨的干預措施，或結合基礎治療；對照組為安慰療法、等待治療、或常規藥物（藥物需與試驗組相同）其中一種或多種。主要結局指標：①臨床治療總有效率；②匹茲堡睡眠質量指數(Pittsburgh Sleep Quality Index,PSQI)；次要結局指標：①血清激素水平：卵泡刺激素（Follicle-Stimulating Hormone,FSH）、黃體生成素（Luteinizing Hormone,LH）、雌二醇（estradiol,E2）；②不良反應。

1.3 排除標準 重復文獻；診斷標準不明；因嚴重器質疾病或精神疾病導致的繼發性失眠；基線極度不平衡未給出合理解釋；干預組中耳穴療法僅作為輔助治療，或干預措施過于復雜的研究，無法確定是否為耳穴療法治療效果的文獻；文獻數據不全且聯系作者后仍無法獲得。

1.4 文獻篩選和資料提取 由2 位研究者各自篩選、提取信息且交叉核對。分歧之處應互相討論或請教副教授及以上級別專家。通過Endnote 軟件管理文獻，去重后瀏覽標題和摘要進行初篩，存疑文獻則通讀全文再次篩選，必要時電話或郵件與原作者聯系以取得欠確切或缺失的重要數據或信息。運用Ex‐cel軟件提取所需信息，包括作者、發表年份、樣本量、診斷依據、受試者年齡、基線水平、耳穴用具、治療方式、選穴、刺激量、療程、偏倚風險評價、結局指標具體及所需數據等

1.5 文獻質量評價 由2 位研究者單獨依據Cochrane手冊中RCT 的偏倚風險評價工具的6 個條目對納入研究進行評定，包括：隨機分配方法、分配方案隱藏、盲法、結局數據完整性、選擇性報告偏倚及其他偏倚，分“低風險”、“不清楚”、“高風險”3 級，并交叉核對結果。分歧之處應互相討論或請教副教授及以上級別專家。

1.6 統計分析 應用RevMan5.3 軟件進行Meta 分析。定性資料選用相對危險度（relative risk，RR）進行效應統計分析，連續性資料選用均數差（mean differ‐ence，MD）進行效應統計分析，設置信區間（confi‐dence interval，CI）為95%。采取I2值進行異質性評定，當異質性不大（P≥0.05 或I2≤50%）時選用固定效應模型，當存在顯著異質性（P＜0.05 或I2＞50%）選取隨機效應模型。敏感性分析通過“去除單項研究法”以評估結局數據的穩定性。若納入文獻的數量≥10，繪制漏斗圖呈現發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果 經文獻檢索及篩選，初檢出文獻421篇，反復篩選、核對后納入11篇文獻[13-23]，均為中文文獻。篩選流程見圖1。

圖1 耳穴療法治療圍絕經期失眠文獻篩選流程圖

2.2 納入研究基本特征 本研究最終納入11 篇文獻。總樣本量809 例，試驗組共405 例；對照組共404 例，11 篇文獻均報道基線資料良好的可比性。《婦產科學》作為診斷標準參引頻率最高，共8 篇[13,15,17～22]，其次為《中國精神障礙分類與診斷標準》，共6篇[13,15,19-21,23]。療法設計方面，9 篇[13-16,18～22]為耳 穴療法+中藥vs 中藥，1 篇[17]為耳穴療法+護理v 假耳穴+護理，1 篇[23]為耳穴療法+西藥vs 西藥。關于耳穴用具，2 篇[17～18]為撳針，余下均為王不留行籽。療程方面，納入文獻的療程在28 天～56 天，其中4 篇[13,14,18,20]為30天。關于結局指標，臨床有效率和PSQI評分被選 用 頻 次 最 高，分 別 為10[13～16,17～21]篇 和8[13,16～18,20～23]篇。而處方中的選穴與刺激量等內容各異，具體見表1。

表1 耳穴療法治療圍絕經期失眠納入研究的基本特征

2.3 納入文獻偏倚風險評估 依據偏倚評價工具逐一評價，結果顯示，4篇[14、15、19、20]文章使用“隨機數字表”進行隨機，1 篇[17]采用“便利抽樣法”，均評為“低風險”，6 篇[13、16、18、21～23]提到“隨機”二字但無具體描述，均評價為“不清楚”。限于耳穴療法特性難以實現“雙盲”，均評價為“高風險”。所有研究均未對分配隱藏、結局評價者盲法進行報道，評價為“不清楚”。關于結局數據的不完整性與選擇性報告偏移，6篇[13、16、18、20、22、23]文章選擇PSQI結局指標，但欠缺部分因子結局數據的呈現，評價為“高風險”。所有研究均不存在利益沖突及基線失衡，評價為“低風險”。詳見圖2、圖3。

圖2 納入文獻發表偏倚風險評估圖

圖3 納入文獻發表偏倚風險評估圖

2.4 Meta分析

2.4.1 臨床總有效率 在納入研究的11 篇文獻中，共有10 篇[13-16,18-23]報道了臨床總有效率（N=734），異質性檢驗χ2=5.26（P=0.81，I2=0%），選擇固定效應模型，RR=1.16，95%CI（1.09,1.23），合并效應量檢驗Z=5.04，兩組間差異有統計學意義（P＜0.05），試驗組臨床總有效率優于對照組，提示耳穴療法相較對照組臨床療效更優。結果見圖4。

圖4 耳穴療法治療圍絕經期失眠的臨床有效率Meta分析森林圖

2.4.2 PSQI評分

（1）PSQI 總分 在納入研究的11 篇文獻中，共8[13,16-18,20-23]篇文獻報道了PSQI 結局指標，其中6[17,18,20-23]篇可獲得PSQI總分有效數據，其余2篇僅報道了部分PSQI 因子結局評分，異質性檢驗χ2=18.80(P=0.002,I2=73%)，選擇隨機效應模型，MD=-2.7，95%CI（-3.46，-1.94），合并效應量檢驗Z=6.96，兩組間差異有統計學意義（P＜0.05），試驗組PSQI 總分低于對照組，PSQI總分越高表明睡眠情況愈差，提示耳穴療法相較對照組更能改善患者總體睡眠情況。見圖5。

圖5 耳穴療法治療圍絕經期失眠的PSQI總分Meta分析森林圖

為進一步探討異質性來源，根據治療周期分為2組：治療周期≤30天亞組，共3篇[18,20,22]篇，異質性檢驗χ2=14.10(P=0.0009,I2=86%)，隨 機效 應 模 型，MD=-2.67，95%CI（-3.14, -2.10），合并效應量檢驗Z=8.81，試驗組PSQI 總分低于對照組，兩組間差異有統計學意義（P＜0.05）；治療周期＞30 天亞組，共有3[17,21,23]篇，異質性檢驗χ2=2.79(P=0.25,I2=28%)，固定效應模型，MD=-2.40，95%CI（-3.89,-0.91），合并效應量檢驗Z=7.30，試驗組PSQI總分低于對照組，兩組間差異有統計學意義（P＜0.05）。根據干預措施分為2組，耳穴壓豆+基礎治療亞組共4[20-23]篇，異質性檢驗χ2=3.87(P=0.28,I2=22%)，選擇固定效應模型，MD=-2.75，95%CI（-3.21, -2.29），合并效應量檢驗Z=11.71，試驗組PSQI 總分低于對照組，兩組間差異有統計學意義（P＜0.05）；耳穴掀針+基礎治療亞組共2[[17-18]]篇，異質性檢驗χ2=8.18(P=0.004,I2=88%)，選擇隨機效應模型，MD=-2.53，95%CI（-4.75,-0.32），合并效應量檢驗Z=2.24，試驗組PSQI總分低于對照組，兩組間差異無統計學意義（P=0.02）。見表2。

表2 PSQI總分亞組meta分析結果

（2）睡眠質量 在納入研究的11 篇文獻中，共5[13,16-18,20]篇報道了PSQI 睡眠質量結局，異質性檢驗χ2=1.41(P=0.84，I2=0%)，選擇固定效應模型，MD=-0.49，95%CI（-0.60,-0.50），合并效應量檢驗Z=21.78，兩組間差異有統計學意義（P＜0.05），試驗組PSQI 睡眠質量因子評分低于對照組，提示相較對照組，耳穴療法在提高患者睡眠質量方面療效更優。見圖6。

圖6 耳穴療法治療圍絕經期失眠的PSQI睡眠質量因子評分Meta分析森林圖

（3）入睡時間 在納入研究的11 篇文獻中，共5[13,16-18,20]篇報道了PSQI 入睡時間結局，異質性檢驗χ2=1.93（P=0.75，I2=0%），選擇固定效應模型，MD=-0.49，95%CI（-0.57,-0.41），合并效應量檢驗Z=11.85，兩組間差異有統計學意義（P＜0.05），試驗組PSQI 入睡時間因子評分低于對照組，提示相較對照組，耳穴療法在縮短患者入睡時間方面療效更優。見圖7。

圖7 耳穴療法治療圍絕經期失眠的PSQI入睡時間因子評分Meta分析森林圖

（4）睡眠時間 在納入研究的11 篇文獻中，共5[13,16-18,20]篇報道了PSQI 睡眠時間結局指標，異質性檢驗χ2=3.16（P=0.53，I2=0%），采用固定效應模型，MD=-0.58，95%CI（-0.65,-0.50），合并效應量檢驗Z=15.00，兩組間差異有統計學意義（P＜0.05），試驗組PSQI 睡眠時間因子評分低于對照組，提示相較對照組，耳穴療法在增加患者睡眠時間方面療效更優。見圖8。

圖8 耳穴療法治療圍絕經期失眠的PSQI睡眠時間因子評分Meta分析森林圖

（5）睡眠效率 在納入研究的11 篇文獻中，共5[13,16-18,20]篇報道了PSQI 睡眠效率結局指標，異質性檢驗χ2=3.92（P=0.42，I2=0%），采用固定效應模型，MD=-0.45，95%CI（-0.52,-0.38），合并效應量檢驗Z=12.37，兩組間差異有統計學意義（P＜0.05），試驗組PSQI 睡眠效率因子評分低于對照組，提示耳穴療法相較對照組能更好提高患者睡眠效率。見圖9。

圖9 耳穴療法治療圍絕經期失眠的PSQI睡眠效率因子評分Meta分析森林圖

（6）睡眠障礙 在納入研究的11 篇文獻中，共5[13,16-18,20]篇報道了PSQI 睡眠障礙結局指標，異質性檢驗χ2=9.55（P=0.05，I2=58%），采用隨機效應模型，MD=-0.38，95%CI（-0.54,-0.23），合并效應量檢驗Z=4.80，兩組間差異有統計學意義（P＜0.05），試驗組PSQI 睡眠障礙因子評分低于對照組，提示耳穴療法相較對照組能更好改善受試者睡眠障礙。見圖10。

圖10 耳穴療法治療圍絕經期失眠的PSQI睡眠障礙因子評分Meta分析森林圖

（7）催眠藥物 在納入研究的11 篇文獻中，僅1[17]篇RCT 報道了PSQI 中催眠藥物結局指標，故進行描述性分析，該研究提示耳穴療法可減少患者催眠藥物使用。

（8）日間功能障礙 在納入研究的11 篇文獻中，共5[13,16-18,20]篇報道了PSQI 日間功能障礙結局指標，異質性檢驗χ2=14.28（P=0.006，I2=72%），采用隨機效應模型，MD=-0.49,95%CI（-0.72，-0.26），合并效應量檢驗Z=4.14，兩組間差異有統計學意義（P＜0.05），試驗組PSQI 日間功能障礙因子評分低于對照組，提示耳穴療法相較對照組能更好改善患者日間活動機能。見圖11。

圖11 耳穴療法治療圍絕經期失眠的PSQI日間功能障礙因子評分Meta分析森林圖

2.4.3 血清性激素

（1）FSH 在納入研究的11 篇文獻中，共3[22,25,32]篇報道FSH 結局指標，異質性檢驗χ2=0.22（P=0.90，I2=0%），采用固定效應模型，MD=-4.55, 95%CI（-6.35,-2.76），合并效應量檢驗Z=4.97，兩組間差異有統計學意義（P＜0.05），試驗組FSH 水平低于對照組，提示耳穴療法可明顯降低血清FSH水平。見表12。

圖12 耳穴療法治療圍絕經期失眠的卵泡刺激素（FSH）Meta分析森林圖

（2）LH 在納入研究的11 篇文獻中，共3[22,25,32]篇報道LH 結局指標，異質性檢驗χ2=10.07（P=0.006，I2=0%），采用固定效應模型，MD=-1.54, 95%CI（-5.05,1.97），合并效應量檢驗Z=0.86，兩組間差異無統計學意義（P=0.39），提示耳穴療法相較對照組在改善血清LH水平方面無明顯差異。見表13。

圖13 耳穴療法治療圍絕經期失眠的雌二醇（E2）Meta分析森林圖

（3）E2 在納入研究的11篇文獻中，共3[22,25,32]篇報道E2 結局指標，異質性檢驗χ2=1.61（P=0.45，I2=0%），采用固定效應模型，MD=2.23,95%CI（0.81,3.65），合并效應量檢驗Z=3.07，兩組間差異有統計學意義（P＜0.05），試驗組E2 水平低于對照組，提示耳穴療法可明顯降低血清E2水平。見表14。

圖14 耳穴療法治療圍絕經期失眠的黃體生成素（LH）Meta分析森林圖

2.5 不良反應 納入的11 篇文獻中，共5[12,16,19-21]篇RCT 通過報道不良反應對耳穴療法的安全性進行評價，由于各個研究的不良反應類型不同，故采用描述性分析。其中4[12,19-21]篇研究提示試驗期間均無明顯不良反應事件發生，1[16]篇RCT 報道試驗組及對照組均有個別患者出現嗜睡、惡心、頭暈等癥。

2.6 敏感性分析 對主要結局指標臨床有效率、PSQI總評分進行敏感性分析，通過逐一剔除法進行評估，結果與未剔除前相比無顯著性差異，提示研究結果的穩定性較好。

2.7 發表偏倚 對臨床總有效率、PSQI 總分指標繪制漏斗圖檢驗發表偏倚，圖15、圖16 可見各點左右分布欠平衡對稱，提示可能存在潛在發表偏倚。

圖15 臨床有效率的漏斗圖

圖16 PSQI總分的漏斗圖

3 討論

圍絕經期綜合征中失眠是主要臨床癥狀，常伴隨著疲勞、痛苦、生活質量下降、情緒障礙等癥，嚴重影響著女性的生活及健康[24-25]，其發生機制可能為卵巢功能減退，下丘腦-垂體-卵巢軸的反饋性調節機制失衡，相關激素分泌失調，引起神經-內分泌功能紊亂，導致機體出現睡眠改變，引起失眠[26]。其中E2與調整神經系統功能關系密切，是睡眠調節的重要環節，故而現代醫學除鎮靜安眠藥外，常予雌激素來治療圍絕經期失眠[27]。但有研究表明，雌激素替代療法長期使用會存在增加子宮肌瘤、乳腺癌的風險患病風險，而對于失眠療效確切的鎮靜安眠藥物又存在過度鎮靜、成癮性等不良反應[10-11]。故大量的研究聚焦于尋求安全性與有效性兼具的替代療法，耳穴療法由于其操作簡便、療效確切、易于實施等特點，已成為研究熱點。耳穴療法在臨床實踐和科學研究中均體現出一定的優勢[16-18]，不僅能改善患者睡眠情況、改善圍絕經期患者總體生活質量，且安全性較好

本研究對納入的11 篇文獻進行Meta 分析，結果示耳穴療法組在提高臨床療效，改善總體睡眠情況、降低血清FSH、提高血清E2水平等方面具有優勢，且于改善7個具體睡眠問題（包括睡眠質量、入睡時間、睡眠時間、睡眠效率、睡眠障礙、催眠藥物、日間功能障礙）方面優勢確切，在調節LH 水平方面未見更優療效，其中對PSQI 總分結局指標中各研究間存在明顯異質性，按療程及治療方式進行亞組分析，異質性未見明顯減少，且撳針組異質性較前更顯著，采用逐一剔除單個研究方法，發現剔除文獻[18]后，異質性由73%下降為29%，考慮其異質性可能與耳穴用具相關。現代醫學已證實耳部分布著豐富的神經，耳穴療法正是刺激于耳部特定部位起效，故局部刺激對神經反射的調節成為當下耳穴療法機制研究的熱點[28]，如有研究認為耳針有改善失眠患者腦默認網絡的即刻作用且可改善腦區功能聯系。除神經調節機制外，神經-內分泌學說也是耳穴療效機制另一探討焦點，即耳穴療法如何通過神經刺激，使得體液各因子發生相應變化，從而產生療效[30]，目前關于耳穴療法對圍絕經期失眠的機制研究正是集中于神經-內分泌系統，已有研究結果表明，耳穴療法可能是通過調節血液中雌二醇的水平、睡眠相關細胞因子及神經遞質，從而調整內環境穩態，治療圍絕經期失眠的作用[31-33]，這與本文研究結果中耳穴療法可調節患者血清FSH、E2水平的角度相吻合，至于耳穴療法對于LH 改善作用不確切，部分研究認為可能與女性圍絕經期的生理變化是不可逆過程相關[34]，但限于研究量太小，謹慎結論尚需更多研究數據進一步印證。從傳統中醫理論角度而言，《素問·上古天真論》曰：“女子七七，任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也。”女子處于圍絕經期，任脈漸羸，又如《素問·骨空論》王冰所注:“所以謂之任脈者,女子之得以任養也。”虛羸之任脈無法濡養女子周身，則陰陽失調，無論是陰陽偏勝以使神不安，亦或陰陽虛損以致神不養，均可致失眠。而耳部與經脈聯絡密切，正如《靈樞·口問》所言:“耳者,宗脈之所聚也。”故借用耳穴埋豆、耳撳針、耳磁珠等方式對耳部穴位進行刺激，均可起到協調陰陽、調理臟腑的作用，陰陽和，則夜寐安。

既往已發表的2 篇Meta 分析[35-36]肯定了耳穴療法可能對圍絕經期失眠的療效優勢，但納入文獻數量均較少，結局指標較為單一，1 篇研究[36]的納入文獻的基本特征如干預方案、結局指標等內容不明，1篇研究[31]納入的試驗設計多樣，包括耳穴貼壓vs 中成藥、耳穴貼壓+藥膳vs 藥膳等，這可能會導致額外的偏倚。

本研究尚存在一定的局限性：①4 篇文獻未說明隨機方法；僅1 篇文獻提到了分配隱藏；限于耳穴療法的特殊性，實際實施難以雙盲，但沒有文章對盲法具體應用情況進行報道；結局指標存在報道不全的問題，主要表現在PSQI 評分中缺少總分或者是具體因子的數據；以上情況均可以致使選擇偏倚。②所有文獻均為中文文獻，提示可能存在偏倚影響試驗結果的外推。③研究的樣本量普遍偏小，耳穴處方中穴位選擇、貼壓時間、按壓的頻率、得氣與否等方案設計差異較大，且限于研究數量無法進一步行亞組分析，可能影響結論的準確性。④一些結局指標的內涵、細則不明，如血清性激素的采集時間、臨床有效率的具體內涵。

綜上所述，耳穴療法可調整圍絕經期失眠女性的激素水平，多維度改善圍絕經期失眠女性的睡眠情況，且不良反應較小。受納入研究數量和質量的限制，但確切結論需更多高質量、多中心、大樣本的RCT來進一步印證。