自身免疫性肝炎-原發性膽汁性膽管炎重疊綜合征合并胃腺癌1例報告

李力晨, 湯紹輝

暨南大學附屬第一醫院消化內科, 廣州 510630

1 病例資料

患者女性,72歲,因“反復腹痛1個月余”于2022年4月4日入本院。2022年3月25日患者因魚刺卡喉至當地醫院就診,行胃鏡檢查發現:胃角潰瘍;食管靜脈曲張(中度)。胃鏡下活檢考慮早期癌,腹部CT考慮肝硬化可能。患者為進一步診治轉入本院。既往有中藥服用史半年余,無煙酒嗜好,否認接觸毒物、工業化學物品等。入院查體:貧血貌,皮膚、鞏膜無黃染,未見肝掌及蜘蛛痣。心肺查體無異常。腹平坦,劍突下輕壓痛,未見腹壁靜脈曲張,肝脾肋下未觸及,移動性濁音陰性,雙下肢無水腫。入院血常規:WBC 2.19×109/L,RBC 2.96×1012/L,Hb 104 g/L,PLT 51×109/L;肝功能:ALT 29 U/L,AST 43 U/L,GGT 113 U/L,ALP 152 U/L,ChE 3 200 U/L,Alb 27.6 g/L,TBil 19.6 μmol/L,DBil 8.2 μmol/L;凝血常規:PT 15 s,APTT 42.1 s,PTA 79%,INR 1.15;腹部超聲:符合肝硬化、脾腫大、門靜脈高壓聲像,賁門胃底小彎側靜脈曲張,胃角潰瘍伴增厚;腹部增強CT:肝硬化,脾腫大,食管胃底、小網膜、胸腹壁靜脈曲張。

結合上述檢查結果,入院診斷為:胃惡性腫瘤;失代償期肝硬化,肝功能不全(Child-Pugh B級)食管胃底靜脈曲張(Ⅱ度)。入院后予艾普拉唑鈉10 mg/d抑酸、異甘草酸鎂30 mL/d保肝治療。患者全血細胞減少,既往有中藥服藥病史,不排除藥物性肝病以及自身免疫性肝病可能。病毒血清學檢查:抗-HBs 109.508 mIU/mL,抗-HBc 4.735 IU/mL,HBsAg、HBeAg、抗-HBe、HAV、HCV、HEV、EBV及CMV標志物均陰性,乙型肝炎核心抗體IgM(-)。自身抗體:抗核抗體(ANA)核顆粒型(1∶320),胞漿顆粒 (1∶1 000),抗線粒體M2亞型抗體(AMA-M2)測定(+);IgG 21.51 g/L(正常值8～16 g/L)。結合肝炎病毒血清學及自身免疫抗體結果,考慮自身免疫性肝炎(AIH)可能性大。肝穿刺活檢示(圖1):肝小葉結構紊亂,肝細胞輕度水腫,可見點狀壞死、玫瑰花結樣肝細胞。匯管區可見橋接纖維化,局部假小葉形成趨勢,內可見較多淋巴細胞、漿細胞浸潤,輕-中度界面炎,可見小膽管損傷。部分肝細胞可見少許淤膽性色素顆粒。免疫組化:CK7、CK19膽管上皮(+),輕度細膽管增生。病理診斷:慢性活動性肝炎,中度炎癥,中-重度纖維化,局部肝硬化趨勢。符合AIH合并原發性膽汁性膽管炎(PBC)。 相當于改良Scheuer評分:G3S3～4。胃鏡(圖2)結果示:食管靜脈曲張(Ⅱ度);慢性萎縮性胃炎,胃角潰瘍,惡性待排。取胃角組織行病理檢查后考慮為黏膜內中分化腺癌。完善PET-CT檢查提示無遠處轉移。患者胃癌及AIH-PBC重疊綜合征診斷明確,后轉至胃腸外科行胃癌根治術, 術中病理:胃竇部中分化腺癌,癌灶主體浸潤至黏膜下層,未見明確的神經侵犯。最終診斷:胃惡性腫瘤(中分化腺癌 pT1bN1M0ⅠB期);AIH合并PBC。術后予異甘草酸鎂20 mL/d聯合多烯磷脂酰膽堿1 368 mg/d保肝、熊去氧膽酸(UCDA)250 mg/d治療。

注:a,匯管區淋巴細胞、漿細胞浸潤,輕-中度界面炎(HE染色,×200);b,肝細胞點狀壞死,可見玫瑰花結樣肝細胞(HE染色,×200);c,匯管區橋接纖維化,局部假小葉形成(Masson染色,×40);d,輕度細膽管增生(CK7染色,×40)。

注:a,胃角后壁見一隆起型病變,表面可見多個潰瘍面,覆白苔;b,食管下段四壁各見一條曲張靜脈。

2 討論

AIH是一種免疫介導的肝細胞損傷性疾病,臨床上以轉氨酶升高、血清IgG增多、血清特異性自身抗體陽性、中-重度界面性肝炎為特征。PBC是一種與自身免疫相關的肝內膽汁淤積性疾病,血清學特點為ALP、GGT水平升高,伴有自身抗體陽性,既往命名為“原發性膽汁性肝硬化”,因其組織學特征主要為非化膿性小膽管損傷,后棄用舊名[1]。AIH和PBC是兩種不同的自身免疫性肝病[2],但二者在臨床癥狀、病理生理方面卻有相似之處,有2%～20%的患者可在患有一種自身免疫性肝病的基礎上同時或先后出現另一種疾病,稱之為AIH-PBC重疊綜合征[3]。

隨著病情的進展,AIH及PBC均可向肝硬化發展,而重疊綜合征的患者較單一AIH或PBC患者更容易出現肝硬化癥狀[4],因此早期診斷及早期治療十分必要。目前國際上對于重疊綜合征的診斷尚無統一的標準,應用較多的“巴黎標準”要求分別滿足AIH和PBC三項診斷標準中的兩項即可確診[5]。AIH的診斷標準:(1)ALT>5倍正常值上限(ULN);(2)IgG>2×ULN,或血清抗平滑肌抗體(anti-smooth muscle antibodies, ASMA)陽性;(3)肝臟活檢顯示中重度界面性肝炎伴淋巴細胞浸潤。其中肝組織學改變是必要條件[6]。PBC診斷標準:(1)ALP>2×ULN,或GGT>5×ULN;(2)血清AMA抗體陽性;(3)肝組織學檢查表現為匯管區非化膿性膽管炎。

本病例有以下特點:(1)老年女性,慢性起病,既往有中藥服用史,全血細胞減少。(2)起病隱匿,因胃鏡檢查發現食管及胃黏膜病變前來治療。(3)轉氨酶無顯著增高,ALP、GGT水平升高, ANA陽性,AMA-M2陽性,免疫球蛋白升高。(4)具有特異的肝組織學改變,即①界面性肝炎;②玫瑰花樣改變;③匯管區膽管損傷;④淋巴-漿細胞浸潤。(5)合并慢性萎縮性胃炎、胃中分化腺癌。若嚴格按照“巴黎標準”,本例患者的檢驗及病理結果只能滿足PBC的診斷,尚不足以確診為AIH-PBC重疊綜合征。但結合國際自身免疫性肝炎小組提出的簡化版AIH診斷標準,計算評分為7分,能夠確診AIH。查閱文獻[7-8]后發現,我國AIH-PBC重疊綜合征患者的血清ASMA抗體檢出率低,且血清IgG水平很少能夠超過正常值2倍,因此有學者提出“巴黎標準”在我國應用靈敏度不高,適用性不強的觀點。我國《原發性膽汁性膽管炎的診斷和治療指南(2021)》[9]建議將AIH-PBC重疊綜合征的診斷標準改為“IgG>1.3×ULN”,以此來降低漏診率。按照新的診斷標準,則該患者可確診為AIH-PBC重疊綜合征。

AIH-PBC重疊綜合征的治療方案在國際上尚未統一。目前常用的治療藥物包括糖皮質激素、免疫抑制劑及UDCA。有研究[10-12]表明,UCDA聯合免疫抑制劑可較好地改善患者生化指標,減緩肝組織纖維化進展。國內學者建議對于已經出現中度界面性肝炎的患者加用免疫抑制劑治療[9]。這些研究提供了較多不同的選擇,但考慮到本例患者合并胃腺癌、術后恢復差等因素,故沒有使用激素和免疫抑制劑治療,在單用UDCA 治療2周后肝功能有所改善。

胃癌是起源于胃上皮的惡性腫瘤,以胃腺癌最常見。胃癌的發展過程通常為:慢性胃炎-萎縮性胃炎-腸上皮化生-異型增生-胃癌。本例患者同時存在胃腺癌、慢性萎縮性胃炎、AIH-PBC重疊綜合征。查閱國內外相關文獻,目前尚未見胃腺癌合并AIH-PBC重疊綜合征的報道。有文獻[13]指出,部分萎縮性胃炎患者可合并其他自身免疫性疾病,如橋本甲狀腺炎、Ⅰ型糖尿病等,但萎縮性胃炎與AIH是否存在聯系目前尚不明確。肝癌是自身免疫性肝病患者可預見的結局之一,而自身免疫性肝病患者出現肝外腫瘤的情況也存在。一項調查[14]顯示,有PBC病史的患者不僅患肝癌的風險增加,且患胃癌的風險也更高(RR=1.66,95%CI:1.10～2.51)。此外,AIH患者可合并非黑色素瘤皮膚癌、淋巴瘤、結腸癌等腫瘤[15-16],國內也有AIH合并胃癌的病例報道[17]。楊蜜蜜等[18]的回顧性研究發現約有14%的AIH-PBC重疊綜合征患者合并惡性腫瘤,如子宮內膜癌、乳腺癌、甲狀腺癌、淋巴瘤等,這可能與自身免疫系統改變、長期服用免疫制劑等有關。雖然目前AIH-PBC重疊綜合征與胃腺癌的關系研究較少,但結合以往AIH/PBC與腫瘤關系的研究成果,醫療組在診治AIH-PBC重疊綜合征患者時應將腫瘤的發生考慮在內。回顧診療過程,本病例提示,對于肝功能異常的患者,除了考慮常見的病毒性肝炎、酒精性肝炎、藥物性肝炎外,還要排查免疫性因素,必要時完善肝穿刺活檢,結合病理結果盡早確診;對于確診自身免疫性肝病的患者,最好能夠完善相關血清學及影像學檢查,篩查可能伴發的惡性腫瘤;對于肝功能異常且明確合并有胃癌的患者,需排除腫瘤發生肝轉移的可能,盡早擬定治療方案,減緩疾病進展,監測腫瘤相關指標,使患者達到生化緩解甚至組織學緩解,提高生活質量。

倫理學聲明：本例報告已獲得患者家屬知情同意。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：李力晨負責收集整理數據、資料分析、查閱文獻、撰寫論文;湯紹輝負責擬定寫作思路,指導修改。