查爾森共病指數對慢加急性肝衰竭患者預后的評估價值

王富春, 張萬潔, 李子怡, 毛永武, 田愛平, 毛小榮, 李俊峰,2b

1 蘭州大學第一臨床醫學院, 蘭州 730000; 2 蘭州大學第一醫院 a.肝病科, b.傳染病研究室, 蘭州 730000

慢加急性肝衰竭(ACLF)正成為全球慢性肝病患者死亡的主要原因[1],28 d內病死率接近40%[2]。Charlson提出的查爾森共病指數(Charlson comorbidity index, CCI)[3]及此后衍生出的年齡校正的查爾森共病指數(age-adjusted Charlson comorbidity index, ACCI)[4]均用于計算患者的共病負擔。CCI和ACCI已在諸多疾病中得到驗證,例如咽喉癌、結腸癌、胰腺癌、骨髓增生異常綜合征等[5-8]。此外,還發現CCI可預測藥物性肝損傷、肝內膽管癌、肝細胞癌等患者的生存率[9-11]。然而,CCI在ACLF中的作用尚未得到評估。因此,本研究在診斷明確的ACLF人群中,探討CCI和ACCI對ACLF患者預后的判斷價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2016年12月1日—2021年12月1日就診于蘭州大學第一醫院的ACLF患者。ACLF的診斷標準參考《肝衰竭診治指南(2018年版)》[12]。納入標準:(1)初次診斷為ACLF的患者;(2)隨訪時間≥9個月或已明確死亡。排除標準:(1)惡性腫瘤術后患者;(2)年齡<18周歲;(3)處于妊娠或哺乳期患者;(4)器官移植術后患者;(5)病歷資料不全者;(6)失訪患者。所有研究對象均進行9個月以上隨訪觀察(已明確死亡者除外),中位隨訪時間為13個月。根據患者的預后結局分為死亡組和存活組。

1.2 觀察指標及檢測方法 收集ACLF患者的臨床資料,包括性別、年齡、所患共病、預后情況等一般資料,計算患者入院時的終末期肝病模型(MELD)評分、CCI及ACCI[3-4],評分量表見表1。收集患者入院相關實驗室檢查結果,采用全自動血細胞分析儀(BC5390CRP,深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司)檢測血常規指標,全自動生化分析儀(Olympus AU400,日本奧林巴斯光學株式會社)檢測生物化學指標,全自動凝血分析儀(PrecilC3510,深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司)檢測凝血指標。

表1 CCI中的共病加權指數

2 結果

2.1 人口學特點和基線資料 共選取ACLF患者422例,按照入組和排除標準,最終納入患者317例(圖1)。其中男225例(71.0%),平均年齡(50.2±12.7)歲,死亡組169例,存活組148例。兩組患者基線資料比較,年齡、Hb、WBC、TBil、Alb、MELD評分、PTA、CCI、ACCI以及隨訪時間差異均有統計學意義(P值均<0.05)(表2)。

圖1 患者篩選流程圖

2.2 ACLF患者生存時間的影響因素分析 單因素Cox回歸分析結果顯示,年齡、Hb、WBC、ALT、Alb、ALP、MELD評分、PTA、CCI以及ACCI對ACLF患者生存時間的影響差異均有統計學意義(P值均<0.05);將這些指標納入多因素Cox風險比例模型,發現CCI、ACCI、MELD評分、PTA及Hb是ACLF患者生存時間的獨立影響因素(P值均<0.05)(表3)。

2.3 ACLF患者不同時間的病死率 將ACLF患者根據CCI評分分為3組:CCI≤4分組、CCI=5分組、CCI≥6分組,3組患者在1個月、3個月、6個月、1年、3年的病死率如表4所示。隨著CCI評分增加,ACLF患者病死率呈現增長趨勢。

2.4 不同CCI評分的ACLF患者生存時間比較 隨訪3個月時,3組患者存活率均>50%,CCI≥6分組與其他兩組相比,生存時間差異均有統計學意義(χ2值分別為63.330、20.080,P值均<0.001)(圖2a)。隨訪3年和隨訪至2022年9月時,3組患者生存時間進行兩兩比較,并對顯著性水平進行Bonferroni校正,校正后的顯著性水平為α=0.016 7,結果顯示生存時間的差異均有統計學意義(隨訪3年:χ2值分別為17.380、211.100、25.070,P值均<0.001;隨訪至2022年9月:χ2值分別為73.320、206.600、26.360,P值均<0.001)(圖2b、c)。CCI=5分組、CCI≥6分組患者的中位生存時間估計值分別為10.0個月(95%CI:7.6～12.4)、5.0個月(95%CI:3.7～6.3),CCI≤4分組患者的中位生存時間遠大于其他兩組。

2.5 CCI、ACCI、MELD評分、PTA及Hb對總生存期的預測價值 ROC曲線結果顯示,CCI曲線下面積(AUC)最大(0.845),陰性預測值為0.84,敏感度為83.78%,特異度為74.56%;ACCI的AUC為0.811,但陽性預測值較大(0.80)(圖3,表5)。

表2 患者的基線資料

表3 ACLF患者生存時間的影響因素分析

表4 ACLF患者不同時間的病死率

表5 CCI、ACCI、MELD評分、PTA及Hb預測ACLF患者總生存期的效能分析

注:a,隨訪3個月;b,隨訪3年;c,隨訪至2022年9月。

圖3 CCI、ACCI及MELD評分預測ACLF患者總生存期的ROC曲線

3 討論

CCI最初用于評估重癥患者的1年病死率,隨后其應用范圍逐漸擴大至預測各種疾病的預后[13-14]。但CCI或ACCI對ACLF患者預后評估價值國內外鮮有報道,故本研究采用CCI和ACCI預測ACLF患者的短期和長期預后。本研究基于真實世界的數據,通過嚴格的入組和排除指標,最大程度控制了選擇和信息偏倚,最終納入符合本研究的ACLF患者,在此基礎上探討CCI對其預后的影響。通過分析,發現CCI和ACCI與ACLF患者的生存時間相關,二者對評估ACLF患者短期及長期預后具有一定價值。

CCI包括16種以器官或系統分類的疾病,部分疾病因嚴重程度不同,所占權重不同。Charlson明確指出:輕度肝病包括無門靜脈高壓或慢性肝炎的肝硬化;中度肝病包括肝硬化伴門靜脈高壓,但無出血;重度肝病包括伴有門靜脈高壓和靜脈曲張出血史的肝硬化[3]。回顧患者病史資料發現,本研究納入的病例均有肝硬化(門靜脈高壓伴或不伴食管胃底靜脈曲張破裂出血),根據以上標準,無輕度肝病患者,遂權重均為3分。

在一般人群研究和急性心力衰竭患者中,發現CCI>2分與病死率風險相關[15-16]。另有探索CCI預測病死率的研究[17]中,基于CCI的第三四分位數,使用的閾值為CCI>3分。本研究中患者CCI評分的中位數和第三四分位數分別是4分、6分,故以CCI≤4分和CCI≥6分為閾值展開研究。對研究對象進行隨訪,最長時間為67個月,中位隨訪時間為13個月,約20%的患者隨訪時間超過3年,故選擇3年病死率作為長期預后的終點。

本研究中死亡組患者年齡更大、Alb水平更低。一方面,由于納入的患者均伴有不同程度肝硬化,肝功能差,肝臟合成功能降低;另一方面,高齡患者器官功能減退,所患共病更多,營養狀況更差,死亡風險增加。Ghabril等[10]發現由CCI、MELD評分和Alb建立的模型能夠預測疑似藥物性肝損傷患者的6個月病死率。一項涉及529例HBV相關ACLF(HBV-ACLF)患者的研究[18]發現,MELD評分是患者預后的獨立預測因子,可較準確地預測HBV-ALCF患者的30 d和90 d病死率(30 d:HR=1.073;90 d:HR=1.082),且蘇州大學的研究團隊[19]也發現MELD評分是HBV-ALCF預后的獨立危險因素(OR=1.588)。本研究單因素Cox回歸分析顯示,年齡、Hb、WBC、ALT、Alb、ALP、MELD評分、PTA、CCI以及ACCI均影響ACLF患者的預后,進一步行多因素分析后發現,CCI、ACCI、MELD評分、PTA和Hb是ACLF患者預后的獨立影響因素。與上述結果一致,MELD評分是ACLF患者預后的獨立危險因素(HR=1.076),不同之處在于本研究納入患者的病因不止HBV感染一種。Xu等[20]研究結果顯示,TBil和年齡是HBV-ACLF患者高病死率的獨立危險因素。本研究中,死亡組患者的TBil水平較高,但由于MELD評分中已包含TBil,ACCI中年齡已占相應權重,故多因素分析時未將TBil和年齡納入。此外,Xu等[20]研究還發現血清AFP水平低是HBV-ACLF患者預后的獨立危險因素,這與本研究結果不一致,原因可能是本研究納入了部分肝癌患者,且基礎疾病不僅限于HBV,從而導致結果有差異。

隨著CCI評分增加,ACLF患者在1個月、3個月、6個月、1年、3年的病死率呈現增加趨勢;隨訪3年和隨訪至2022年9月時,不同CCI評分的3組患者生存時間比較,差異均有統計學意義(P值均<0.001)。CCI≤4分組患者無法估計其中位生存時間,原因在于該組患者截至隨訪日期病死率小于50%。一項關于鼻竇癌的研究[14]發現,ACCI是鼻竇癌患者總生存期和無病生存期的獨立危險因素,且貧血與總生存期較短有關。雖然本研究未涉及無病生存期,但同樣發現Hb水平是ACLF患者預后的獨立保護因素(HR=0.995)。Ghabril等[10]研究驗證了CCI>2分是疑似藥物性肝損傷患者預后的獨立危險因素(OR=5.4,95%CI:2.1～13.8),該研究終點為短期(6個月)預后。本研究結果亦顯示CCI是患者預后的獨立危險因素(HR=1.351),CCI>5分對評估ACLF患者短期及長期預后均具有一定價值。

本研究中ROC曲線分析顯示,CCI、ACCI和MELD評分對ACLF患者3年病死率的判別能力均大于0.70,提示三者對評估ACLF患者的預后具有一定價值。而部分研究[15,21]中得出的AUC小于0.70,可能與該研究納入的患者均為高齡有關。

本研究的不足之處在于,該研究基于單中心數據,且共病是通過詢問患者病史或通過醫院管理信息系統調取既往臨床資料,因此可能存在信息偏倚;部分患者隨訪時間較短,也可能影響結果的準確性。因此還需進行多中心研究,且適當延長隨訪時間,深入探討CCI與ACLF患者生存時間的關系。

綜上,本研究發現ACLF患者的共病負擔與總生存時間和病死率有關,且CCI和ACCI能夠預測ACLF患者的生存結局,根據CCI評分對ACLF患者進行分層管理,可能對指導個體化治療有重要意義。

倫理學聲明：本研究方案于2022年6月6日經由蘭州大學第一醫院倫理委員會審批,批號:LDYYLL2022-336。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：王富春、李子怡、張萬潔、毛永武及田愛平參與了數據收集,數據分析,文獻檢索,起草文章初稿;王富春、毛小榮及李俊峰對文章的思路和設計有關鍵貢獻,并參與修改文章關鍵內容。