抗體偶聯藥物的技術現狀和展望

劉文超 李鴻峰 胡朝紅

（上海美雅珂生物技術有限責任公司，上海 201203）

抗體偶聯藥物（antibody drug conjugate，ADC）作為一類新興的大分子靶向藥物，目前主要用于治療各種腫瘤。ADC 藥物由靶向腫瘤細胞過度表達的表面受體的抗體、高活性的細胞毒素小分子和鏈接體3個部分組成。其中，抗體部分負責將ADC 藥物分子精準運送至靶細胞表面，鏈接體負責在靶細胞內或表面釋放毒素小分子，而高活性的細胞毒素小分子則高效地殺傷腫瘤細胞，因此ADC 也被通俗地稱為“生物導彈”或者“魔法子彈”［1］。

魔法子彈這一概念是由諾貝爾獎獲得者德國科學家Paul Ehrlich 在20 世紀初提出的，特指一類能靶向結合目標病灶進而治愈疾病的一類分子［2］。而將這一概念實物化為抗體加上毒素小分子這一藥物分子形式的時間則是在1957 年，Mathé 等［3］將化療藥物甲氨蝶呤通過重氮偶合反應偶聯至抗L1210白血病細胞的免疫球蛋白上，該偶聯物展現了針對靶細胞L1210的細胞增殖抑制作用，而偶聯至常規β球蛋白的偶聯物則無作用。又經過十多年的發展，在1970 年代中期，有多個利用動物源免疫球蛋白制備的ADC 在臨床試驗中展現出了確定的療效［4-5］。到1980年代，單克隆抗體開發技術和重組蛋白生產技術的進步［6-9］、多種腫瘤標志物的確證［10-11］，以及對靶點抗原-抗體介導的細胞內吞機制的闡明，同時在靶點、抗體以及鏈接體等多個方面給ADC 藥物的技術發展帶來了巨大推動力［12-15］，進而在1990 年代吸引了藥物研發和生物科技公司加大投入ADC藥物的開發，并于2000年迎來第一個ADC 藥物Mylotarg?的獲批上市［16］。……