多聚谷氨酰胺延伸蛋白募集細胞內轉錄因子及對基因轉錄調控的影響*

張祥樂 胡紅雨

（中國科學院分子細胞卓越創(chuàng)新中心/上海生物化學與細胞生物學研究所，上海 200031）

多聚谷氨酰胺（polyglutamine，PolyQ）延伸類疾病是神經(jīng)退行性疾病中較為常見的一類疾病，這類疾病具有一些共同的特征：在基因序列上發(fā)生CAG三核苷酸的異常重復擴增，導致表達的蛋白質序列出現(xiàn)谷氨酰胺異常重復延伸；CAG的異常重復達到一定的閾值（一般大于35）才能表現(xiàn)出相關的臨床癥狀；CAG重復序列越長，發(fā)病的速度越快；CAG重復長度在遺傳上是不穩(wěn)定的。其中，亨廷頓病（Huntington disease，HD）是多聚谷氨酰胺疾病中研究最多，也是較為常見的疾病。對亨廷頓病的研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)系統(tǒng)的衰退主要發(fā)生在患者大腦的紋狀體和大腦深皮層處，其表現(xiàn)出來的臨床癥狀是認知障礙、精神紊亂和運動失調［1］。致病的亨廷頓蛋白（huntingtin，Htt）中多聚谷氨酰胺區(qū)域的異常重復延伸，導致蛋白質錯誤折疊、降解受阻，并在細胞內大量積聚產(chǎn)生有毒性的包涵體，被認為是致病的原因之一［2］。

已經(jīng)報道有9個蛋白質與多聚谷氨酰胺延伸類疾病相關，其中多數(shù)在轉錄調控中發(fā)揮著重要作用（圖1，本文重點放在PolyQ 蛋白對轉錄方面的調控，所以只畫出與轉錄調控相關的6 個PolyQ 蛋白）。例如，Htt 可通過谷氨酰胺依賴的方式與DNA 相互作用，并改變mRNA 的表達譜，它還可競爭性地結合轉錄因子與DNA 上的啟動子元件，抑制基因的表達［3］。PolyQ蛋白中谷氨酰胺異常延伸所形成的包涵體，可通過“劫持”細胞內的其他組分，導致該組分在細胞中可溶性比例減少，進而影響其生物學功能的發(fā)揮［4］?！?br>