非典型腺苷酸激酶AK6/hCINAP的結(jié)構(gòu)和功能*

諸葛瑞鵬 黃新平 鄭曉峰

（北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，北京 100871）

腺苷酸激酶（adenylate kinase，AK）是ATP∶AMP 磷酸轉(zhuǎn)移酶，催化細(xì)胞生命中的一個(gè)關(guān)鍵反應(yīng)，ATP+AMP?2ADP，在古細(xì)菌、細(xì)菌和真核生物中存在［1-2］。哺乳動(dòng)物細(xì)胞中有9 種具有不同底物特異性和組織分布的AK亞型（AK1~9），這9種AK分布在細(xì)胞內(nèi)不同的區(qū)間，它們通過磷酸轉(zhuǎn)移酶網(wǎng)絡(luò)在核苷酸代謝和能量代謝中發(fā)揮重要作用［3］。AK1、5、7和8位于細(xì)胞質(zhì)中，AK6和AK9定位于細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核。AK2、3 和4 位于線粒體中，其中AK3 和AK4 存在于線粒體基質(zhì)中，AK2位于線粒體膜間［4］。雖然人類AK的結(jié)構(gòu)和功能有許多共同之處，但它們的細(xì)胞內(nèi)定位表明它們具有獨(dú)特的特性。已有的研究揭示了AK家族成員的生物學(xué)功能及其與疾病的關(guān)聯(lián)［5］。其中，細(xì)胞質(zhì)AK1 和線粒體AK2 調(diào)節(jié)多種細(xì)胞活性，AK1 基因敲除小鼠心臟的收縮能力快速喪失，對(duì)缺血應(yīng)激的耐受性降低［6］。AK2 的異常表達(dá)導(dǎo)致網(wǎng)狀發(fā)育不良、造血缺陷和線粒體功能障礙［7-8］，AK2 N 端區(qū)域的突變抑制AK2 依賴的中性粒細(xì)胞分化，使用果糖可部分恢復(fù)中性粒細(xì)胞的分化，進(jìn)而治療AK2 缺乏癥［9］。線粒體AK2 和AK4 的缺陷與神經(jīng)母細(xì)胞瘤或膠質(zhì)瘤有關(guān)，AK2 被確定為癌癥預(yù)后和晚期正常組織放射毒性的候選生物標(biāo)志物［10］。同樣，研究發(fā)現(xiàn)，AK5 在腫瘤組織中的表達(dá)量低于正常組織，AK5 低表達(dá)通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期途徑促進(jìn)結(jié)腸腺癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移，AK5 高表達(dá)的患者比低表達(dá)的患者總生存期更長。AK5 低表達(dá)水平可作為一種獨(dú)立的預(yù)后生物標(biāo)志物，為結(jié)腸腺癌的臨床診斷和靶向治療提供了新的視角［11］。……