蘇氨酸醛縮酶的結(jié)構(gòu)與功能及其在藥物合成中的應(yīng)用*

何遠(yuǎn)志 馮 雁

（上海交通大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院，微生物代謝國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200240）

β-羥基-α-氨基酸（β-hydroxy-α-amnio acids，HAAs）是構(gòu)筑多種高活性天然產(chǎn)物和藥物分子的重要手性砌塊，在抗菌、抗腫瘤和免疫抑制等方面具有廣泛應(yīng)用［1-3］（圖1）。例如：L-蘇式-4-甲砜基苯絲氨酸（L-threo-4-methylsulfonylphenylserine，L-threo-4-MTPS）是合成抗感染藥物甲砜霉素和氟苯尼考的重要手性前體［4-5］；屈西多巴（L-threo-3,4-dihydroxyphenylserine，L-threo-3,4-DOPS）是臨床治療帕金森病的藥物［6-7］；L-蘇式-4-硝基苯絲氨酸（L-threo-4-nitrophenylserine， L-threo-4-NOPS）可作為中間體合成氯霉素［8］；L-蘇式-4-硝基苯乙基絲氨酸（L-threo-4-phenylethylserine）是新型抗生素obafluorin 合成的重要中間體［9］。由于絕大部分的HAAs藥物分子及其前體具有雙手性中心，在藥物合成工業(yè)中如何精準(zhǔn)控制雙手性中心的立體選擇性是目前研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)。

目前合成HAAs主要有化學(xué)法和生物法。手性拆分和不對(duì)稱有機(jī)合成是目前合成HAAs主要的化學(xué)方法，但都存在立體選擇性控制困難和官能團(tuán)的相容性較差等問題［10-12］。相對(duì)于化學(xué)法，生物法具有反應(yīng)條件溫和、綠色高效和專一性強(qiáng)等特點(diǎn)，在HAAs合成中具有很大的優(yōu)勢(shì)［13-15］。酶分子作為一種高效的生物催化劑，擁有不同于一般催化劑的顯著特點(diǎn)：酶對(duì)底物具有高度特異性、高催化效率和高度可調(diào)節(jié)性［16-19］。隨著酶分子的挖掘和蛋白質(zhì)工程的發(fā)展，多種酶分子已經(jīng)成為合成HAAs等非天然氨基酸的生物催化劑［3，20-24］。蘇氨酸醛縮酶（threonine aldolase，TA）是一類磷酸吡哆醛（pyridoxal 5'-phosphate，PLP）依賴的折疊酶，能一步可逆催化α-氨基酸和醛縮合形成C—C鍵并產(chǎn)生具有兩個(gè)相鄰手性中心的HAAs化合物，同時(shí)其底物譜寬泛，可催化不同類型的醛和氨基酸縮合構(gòu)筑HAAs產(chǎn)物庫，在手性氨基酸藥物合成工業(yè)中具有很大的潛力［25-29］。……