未折疊蛋白響應的激活機制*

王立堃 李 桃 徐芬芬

（中國科學院生物物理研究所生物大分子國家重點實驗室，北京 100101）

真核細胞的內質網（endoplasmic reticulum，ER）是分泌蛋白和膜蛋白折疊和翻譯后修飾的重要場所。當蛋白質折疊和轉運異常時，大量未折疊和錯誤折疊蛋白會在ER腔累積，這被稱為“ER應激”。ER 應激發生時，IRE1、PERK 和ATF6 以不同方式被激活，啟動分子伴侶和折疊酶的表達，同時調整蛋白質翻譯、轉運、降解速率，以恢復ER正常功能。這三條通路被稱為“未折疊蛋白響應（unfolded protein response，UPR）”。作為ER應激的感受器，IRE1、PERK 和ATF6 如何感知未折疊蛋白累積這一信號是該領域基本的科學問題。作為ER定位的跨膜蛋白，三者既能對ER腔環境改變也能對ER 膜狀態變化作應答。近年來的研究發現，來自胞質和胞外的信號也能激活UPR。三條UPR通路的存在以及各自特有的激活方式使得UPR 信號的調控和功能更加多樣化。UPR 與細胞多種生理功能密切相關，也與疾病的發生發展密不可分，對于生理及生理病理條件下UPR 激活機制的深入研究有助于進一步理解UPR 的調控機制和生理意義。這方面還有很多問題亟待解決。

本文對UPR 的激活機制作一介紹，將從未折疊蛋白依賴和非依賴的機制分別闡述。對于UPR和ER 應激的關系，提出對今后需解決問題的看法。

1 UPR

1.1 UPR的發現及其和ER應激的關系

UPR概念是在研究細胞如何應對ER 腔未折疊蛋白累積這一問題中提出的。真核細胞中，分泌蛋白和膜蛋白的折疊和組裝在ER里進行，ER腔中高度的氧化環境為蛋白質氧化折疊提供了必要條件［1］。……