PD-1抑制劑誘發(fā)大皰性類天皰瘡一例

柳文紅 俞韶華 亢 婷 袁 媛 張任娟 杜 華 何春峰

甘肅省中心醫(yī)院(甘肅省婦幼保健院)皮膚科,甘肅蘭州,730070

臨床資料患者,女,54歲。全身紅斑水皰伴瘙癢20天。患者自訴于20天前無明顯誘因頸部出現(xiàn)數(shù)個大小不一水皰伴瘙癢,隨后口腔、四肢、軀干及足底相繼出現(xiàn)綠豆至蠶豆大水皰,部分融合成大皰,皰液清亮,破潰后疼痛明顯,在診所給予中藥湯劑口服,療效欠佳,遂就診于我院。入院時神清,精神差,便秘,體重無增減,無其他不適。

患者“右側(cè)結(jié)腸癌”術(shù)后14年,并發(fā)腦部、肝臟、肺、子宮、脊髓、胸膜、腎上腺惡性腫瘤轉(zhuǎn)移;2年前間斷使用帕博麗珠單抗治療,最后一次治療于入院前1周停用。

家族中母親及1弟均因“結(jié)腸癌”病故,其余1弟1妹體健。

皮膚科檢查:皮損泛發(fā)于全身,以口腔、雙上肢、會陰、臀部、雙足底為著,表現(xiàn)為綠豆至蠶豆大水皰,部分融合成大皰,皰液清亮,皰壁較厚,不易破潰,部分水皰破裂見鮮紅色糜爛創(chuàng)面,尼氏征陰性(圖1、2)。

圖1 左上肢見散在綠豆至蠶豆大緊張水皰,皮損基底潮紅 圖2 右側(cè)手掌散在綠豆至黃豆大緊張水皰,皰壁緊張 圖3 表皮輕度角化,基底層下水皰形成,水皰內(nèi)較多嗜酸粒細胞、中性粒細胞、單一核細胞浸潤(HE,×40) 圖4 基底膜帶IgG、C3呈線狀沉積(DIF,×40)

實驗室檢查:癌胚抗原:7.74 ng/mL、CA-125:73.2 U/mL;肝功:ALT:71 IU/mL,γ-GT 377 IU/L白蛋白33.8 g/L;白細胞3.8×109/L、血小板58×109/L↓。BP180抗體65.6 U/mL。組織病理示:表皮輕度角化,基底層下水皰形成,水皰內(nèi)較多嗜酸粒細胞、中性粒細胞、單一核細胞浸潤(圖3);免疫熒光顯示:基底膜帶IgG、C3呈線狀沉積(圖4)。

診斷:大皰性類天皰瘡。治療:給予鹽酸多西環(huán)素口服 0.1 g日2次、甲潑尼龍40 mg靜滴日1次,外用鹵米松軟膏,復(fù)方多粘菌素B軟膏,生長因子及紫草油紗布;用藥4天時仍有大量新發(fā)水皰出現(xiàn),遂將甲潑尼龍劑量加至80 mg,甲潑尼龍用至5天后減量至72 mg時口服,20天后全身皮損已基本消退,留色素沉著。治療40天時甲潑尼龍逐漸減量至48 mg繼服;隨訪2個月后病故。

討論帕博麗珠單抗屬于PD-1(programmed cell deathreceptor 1)受體阻斷劑,能結(jié)合PD-1并解除PD-1對T細胞的抑制作用,從而增加人體免疫反應(yīng),殺傷腫瘤細胞。PD-1是一種新型免疫檢查點抑制劑,在多個歐美國家已被批準用于黑素瘤、膀胱癌、肺癌、腎癌及淋巴瘤等多種腫瘤的治療[1],常引起的皮膚不良反應(yīng)有紅斑、瘙癢或者白癜風、脫發(fā)等,皰病少見。

大皰性類天皰瘡(bullous pemphigoid,BP)是一種好發(fā)于老年人的自身免疫性水皰性疾病,也被稱為BP180,含有最常見的大皰性類天皰瘡(BPAG)2,以緊張性大皰為特征,組織病理示表皮下水皰,免疫熒光為基底膜帶有IgG和補體C3沉積,多無黏膜損害[2]。其與惡性腫瘤并存的關(guān)系、發(fā)生的先后順序及伴隨的發(fā)病機制亦不明確,有報道認為BP先于腫瘤發(fā)生,且皮損越重,并發(fā)腫瘤的風險越大。該患者在BP診斷之前即發(fā)現(xiàn)全身并發(fā)多處腫瘤轉(zhuǎn)移,但部分腫瘤的發(fā)現(xiàn)是在治療后隨訪時被診斷,這可能與BP患者在治療時應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑相關(guān),故臨床早期發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤至關(guān)重要[3]。

該患者經(jīng)病理證實,診斷大皰性類天皰瘡BP明確,并且在發(fā)病前因患腫瘤接受PD-1抑制劑治療,所以考慮是PD-1抑制劑相關(guān)的BP。2015年,國外首次報道了PD-1檢查點抑制劑導(dǎo)致的BP[4]。從開始使用PD-1抑制劑到發(fā)展為BP的時間不確定,既往有報道從用藥到出現(xiàn)特征性皮損最長時間可達2年[5]。該患者發(fā)病是在使用PD-1兩年后出現(xiàn)。有文獻報道,BP具有副腫瘤疾病的性質(zhì)[6],但最近一項分析顯示惡性腫瘤與BP并沒有顯著相關(guān)性[7]。文獻中提到:基底膜帶的某些抗原被一些腫瘤細胞表達,對腫瘤產(chǎn)生免疫反應(yīng)的過程中這些抗原的免疫原性被激活,發(fā)生交叉反應(yīng),基底膜帶被免疫系統(tǒng)攻擊,導(dǎo)致BP發(fā)病,即“共享抗原理論”[1]。本例患者的發(fā)病是否是副腫瘤性的,目前沒有足夠的證據(jù)。

在治療上,BP的治療仍選用糖皮質(zhì)激素治療,但是考慮到糖皮質(zhì)激素可能會影響腫瘤的治療效果,或者加重免疫抑制,前期我們僅給予口服鹽酸多西環(huán)素,局部使用鹵米松軟膏配合紅光照射、濕敷等治療,療效不盡人意,仍有大量新發(fā)水皰。權(quán)衡利弊,給予40 mg甲潑尼龍靜滴,皮損控制不佳,加量至80 mg靜滴,治療過程中,皮損恢復(fù)尚可,復(fù)查腫瘤指標未發(fā)現(xiàn)異常。傳統(tǒng)觀念認為,同時系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素與PD-1抑制劑可能會降低抗癌治療的療效,同時可能會加大腫瘤復(fù)發(fā)的風險。但目前研究顯示,糖皮質(zhì)激素似乎不影響PD-1抑制劑的檢查點抑制作用[8,9]。治療過程中該例患者已停用PD-1抑制劑治療。文獻中提到:在使用PD-1治療的BP患者,雖然其發(fā)作或者加重與否,與停用或繼續(xù)使用PD-1抑制劑關(guān)系不大,但多數(shù)病例仍然選擇停止使用。根據(jù)美國臨床腫瘤學(xué)會(American Society of Clinical Oncology,ASCO)推薦,當PD-1抑制劑治療期間出現(xiàn)達到≥2級 (即水皰累及>10%體表面積)大皰性皮病時,建議暫停使用PD-1抑制劑,根據(jù)皮損恢復(fù)及原發(fā)腫瘤情況,逐步恢復(fù)治療。如達到4級(水皰累及≥30%體表面積,伴水、電解質(zhì)平衡紊亂),建議絕對停用PD-1抑制劑[10]。

治療2個月后隨訪,患者已病故。究其原因分析:一方面可能是多發(fā)性腫瘤已發(fā)展至機體不能耐受;另一方面可能是使用糖皮質(zhì)激素加重患者機體免疫抑制,引起腫瘤擴散。因此在糖皮質(zhì)激素治療此類BP時需權(quán)衡利弊,逐漸緩慢減量,將糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)降到最低,另外,除了傳統(tǒng)首選糖皮質(zhì)激素治療外,其他免疫抑制劑或者相關(guān)生物制劑在PD-1抑制劑誘發(fā)的BP中也需要去探索其應(yīng)用前景。