中毒性表皮壞死松解癥病因及發病危險因素研究進展

高 瀾 勞力民

1浙江大學醫學院公共衛生系,杭州,310011;2浙江大學醫學院附屬第二醫院皮膚科,杭州,310009

中毒性表皮壞死松解癥(toxic epidermal necrolysis,TEN)是一種嚴重的、危及生命的皮膚黏膜反應,可見于任何年齡段,主要病因是藥物和感染[1],引起TEN的藥物有非甾體類抗炎藥、芳香族類抗癲癇藥、抗痛風類藥、抗菌藥、生物制劑及中成藥等,相關病原體則包括支原體或單純皰疹病毒等。致敏藥物以非共價方式與TCR或HLA蛋白相互作用,直接激活T細胞,細胞毒性CD8+T細胞、NK細胞、CD3+CD56+NK T細胞(NKT細胞)產生可溶性細胞毒性因子,如顆粒溶素,介導表皮細胞凋亡。典型的臨床表現包括廣泛的皮膚/黏膜紅斑、水皰和嚴重的表皮壞死松解,病情進展快,可多器官受累,死亡率高(14.8%～48%)[2,3]。隨著藥物基因組學和個性化醫學時代的發展,借助相關等位基因預測TEN的風險,可在一定程度上阻止其發生。本文就近年有關TEN的病因及危險因素最新研究進展進行綜述。

1 藥物

1.1 藥物HLA易感基因 SJS/TEN有種族和遺傳傾向,尤其是亞裔患者藥物誘導的SJS/TEN的風險更高,特別是抗癲癇藥物[4-7]及復合感冒藥[8-10]。藥物基因組學研究已經揭示了HLA基因和SJS/TEN之間的聯系(表1)。這些HLA相關的SJS/TEN具有高度特異性,與SJS/TEN相關的HLA等位基因代表了藥物基因組學指導患者治療的生物標志物。此外,某些單核苷酸多態性(SNPs)已被證明與特定的HLA基因型具有協同作用和疊加作用,使患者發生SJS可能性增加。

表1 HLA基因與SJS/TEN的遺傳相關性[11-13]

1.2 其他基因變異 CYP450也是一個重要的遺傳因子。CYPs參與藥物代謝。CYP450基因有57個變異,變異均表現功能差異,CYP450變異導致藥物代謝緩慢的患者發生藥物不良反應的風險很高。Chung等的一項研究表明,在臺灣、日本和馬來西亞發現的CYP2C9*3變異與嚴重的皮膚不良反應和苯妥英清除率降低密切相關[14]。Ciccacci等在莫桑比克人群中發現了兩個CYP2B6基因變異(T983C和G516T),該代謝酶基因的遺傳變異與奈韋拉平藥物清除率降低及SJS/TEN的易感性密切相關(OR=4.2,P=0.0047)[15]。

1.3 免疫檢查點抑制劑及靶向抗腫瘤藥 免疫檢查點抑制劑,通過激活細胞毒性T淋巴細胞殺死腫瘤細胞,包括結合細胞毒性T淋巴細胞相關抗原-4(CTLA-4)、程序性細胞死亡蛋白1(PD-1)、程序性細胞死亡蛋白配體1(PD-L1)的單克隆抗體。免疫檢查點抑制劑可導致包括皮膚在內的多種臟器的免疫相關不良事件(immune-related adverse event, irAE),大多數皮膚不良事件是低級別的,少于3%進展為嚴重的3級或4級反應,SJS/TEN發生率更低,但死亡率高(50%)[16]。SJS/TEN潛伏期長,可在治療開始后幾周至幾個月發病[17]。免疫檢查點抑制劑導致SJS/TEN發病的機制尚未完全闡明,免疫檢查點抑制劑阻斷腫瘤細胞及表皮-真皮交界處或其他皮膚層中共同表達的抗原,使皮膚內T細胞穩態失調,導致皮膚和黏膜內細胞毒性及炎癥反應發生。該過程伴隨著藥物特異性的CD8+細胞毒性T細胞聚集并最終導致大量角質形成細胞凋亡[18,19]。抗CTLA-4單抗的皮膚irAEs發生率比PD-1和PD-L1單抗高,分別為4345%和1834%[20]。但PD-1單抗SJS/TEN發生率高于CTLA-4單抗,截至2022年3月,通過FDA不良事件報告系統(FAERS)報告了538例PD-1單抗發生SJS/TEN(其中帕博利珠單抗255例,納武利尤單抗224例,阿特珠單抗55例,西米普利單抗4例);CTLA-4單抗(伊匹單抗)102例;PD-L1單抗24例(阿維魯單抗3例,德瓦魯單抗21例)[21]。另外,靶向抗腫瘤藥 BRAF/mek激酶抑制劑[22]、細胞周期蛋白依賴性激酶4/6抑制劑[23]、EGFR抑制劑[24]均有發生SJS/TEN報道。

2 感染

人類皰疹病毒(HHV)-6[25]、EB病毒(EBV)[26]、肺炎支原體[27-30]、新型冠狀病毒感染[31]與SJS/TEN的發生發展有關。肺炎支原體、新型冠狀病毒等感染可直接導致SJS/TEN的發生,Jouhar等[31]報道了一例無用藥史、既往健康的COVID-19患兒進入重癥監護病房后發展為TEN,接受了靜脈丙種球蛋白、糖皮質激素和環孢菌素治療后痊愈。Yachoui等[27]報道了一例無用藥史的呼吸道支原體感染患者出現了黏膜部位SJS,甲潑尼龍40 mg/d治療2天后癥狀迅速緩解。有研究報道在臨床有1463%的SJS/TEN兒童可檢測到肺炎支原體血清抗體[28,29],肺炎支原體被認為是復發性SJS發作的主要觸發因素,尤其在兒童和青少年中[28,30]。人類皰疹病毒、EB病毒(EBV)等也可與藥物有交叉反應激發或加重SJS/TEN。HHV包括單純皰疹病毒(HSV-1和HSV-2)、水痘帶狀皰疹病毒(VZV)、EB 病毒(EBV)和巨細胞病毒(CMV),是一種普遍存在的病原體,可長期潛伏細胞內,終身感染并作為持久性抗原,刺激機體產生持久性交叉反應記憶T細胞,識別藥物修飾抗原,導致SJS/TEN的發生[32]。HSV病毒可激發加重HLA-B*15:02陽性者卡馬西平的SJS-TEN,使過敏反應持續[33-35]。Teraki等[25]報道一例唑尼沙胺導致的TEN患者經糖皮質激素、靜脈丙種球蛋白治療皮疹好轉后9天因HHV-6感染再次高熱、皮疹加重。Mittmann等[36]的隊列研究發現艾滋病患者SJS/TEN的發病率增高100倍,為0.1%～0.2%。

3 自身免疫性疾病及其他危險因素

Frey等的一項病例-對照研究顯示,紅斑狼瘡(OR=16.00, 95%CI: 1.79～143.15)、慢性腎病(OR=2.12, 95%CI: 1.14～3.96)、活動性惡性腫瘤(血液系統惡性腫瘤為主)(OR=2.01, 95%CI: 1.27～3.18)SJS/TEN發病率顯著增高[37]。Parperis等回顧分析了2013年1月至2018年12月在亞利桑那州一家燒傷中心30例自身免疫性疾病患者,發現自身免疫性疾病患者在藥物的影響下更容易發展為TEN,觀察到2例新診斷的SLE患者由潛在的自身免疫性疾病引發SJS/TEN[38]。Fan等報道一例32歲女性系統性紅斑狼瘡患者服用蝦青素后出現SJS-TEN[39]。Case等報道一例Anti-MDA-5抗體陽性的皮肌炎患者在使用萬古霉素、頭孢曲松和阿奇霉素后出現SJS[40]。腎功能不全、肝功能障礙以及同時使用競爭或抑制酶的藥物可影響苯妥英鈉代謝,導致嚴重的皮膚不良反應[32]。有研究表明別嘌呤醇高劑量給藥、腎衰竭和利尿劑使用將增加別嘌呤醇相關的嚴重皮膚不良反應風險[41,42]。

4 小結

中毒性表皮壞死松解癥是可危及生命的嚴重皮膚黏膜反應。藥物是其主要病因,藥物基因組學揭示HLA基因與芳香族類抗癲癇藥、非甾體類抗炎藥等引起SJS/TEN具有密切聯系,CYP450變異可導致藥物代謝減慢并增加SJS/TEN風險,通過相關等位基因檢測預測TEN發病風險,可一定程度上阻止TEN的發生。免疫檢查點抑制劑(包括CTLA-4、PD-1、PD-L1單克隆抗體)亦可導致包括SJS/TEN在內的皮膚免疫相關不良反應。人類皰疹病毒、EB病毒、新型冠狀病毒、肺炎支原體等感染因素與SJS/TEN的發生發展有關。自身免疫性疾病、活動性惡性腫瘤等其他因素也是SJS/TEN的潛在危險因素,去除病因,積極治療感染、自身免疫性疾病等伴發的危險因素有助于提高SJS/TEN的療效。