布地奈德福莫特羅粉吸入劑致喘憋加重1例

黃婉婷，趙志剛，陳瑞玲（.首都醫科大學附屬北京天壇醫院藥學部，北京 00070；2.重慶大學附屬江津醫院藥學部，重慶 402260）

1 臨床資料

患者，女性，71 歲，體質量69 kg，因“咳嗽、咳痰、喘憋18余月”于2022年2月25日入院。患者既往有過敏性鼻炎病史，長期使用色甘萘甲那敏鼻噴劑及布地奈德鼻噴霧劑治療；有牛奶、牛肉過敏史。2020年9 月患者無明顯誘因出現咳嗽、爬2 樓稍感喘憋，未予重視。2021 年8月患者咳嗽、喘憋加重，夜間不能平臥，伴咳白色黏痰，就診于我院門診。完善相關檢查，診斷為“支氣管哮喘”。給予硫酸沙丁胺醇氣霧劑（必要時使用）、孟魯司特鈉片（10 mg，qn）、布地奈德福莫特羅粉吸入劑（2 吸，bid）治療。因布地奈德福莫特羅粉吸入劑內含糖皮質激素，患者拒絕使用該藥物。2021 年12 月，患者仍稍有咳嗽、喘憋癥狀，并開始使用布地奈德福莫特羅粉吸入劑（廠家：AstraZeneca AB，規格：80 μg∶4.5 μg，批號：XLEV）治療。患者使用該藥2 d后自覺喘憋加重，無法平臥，行平路感喘憋。使用20 d后患者喘憋癥狀仍較重，故停用吸入制劑，喘憋癥狀明顯好轉。2022年2月患者因咳嗽、咳痰再次就診于我院門診，為進一步治療，收治入院。入院后，予以二羥丙茶堿注射液（0.5 g，qd，ivgtt）、孟魯司特鈉片（10 mg，qn）平喘等其他對癥治療。過敏原特異性IgE 檢測提示：屋塵螨/粉塵螨1級，雞蛋白1級，牛奶2級，蟹2級，牛肉1級，羊肉1 級。患者訴幼時食用含牛奶的食物后出現嘔吐、腹瀉，接觸牛肉后出現手部皮疹。結合患者用藥清單，考慮患者使用布地奈德福莫特羅粉吸入劑后出現喘憋加重的原因可能為輔料乳糖（含少量牛乳蛋白）引起的過敏反應，建議更換為倍氯米松福莫特羅吸入氣霧劑，醫生采納意見。治療10 d后，患者咳嗽、咳痰較前明顯好轉，予以出院。建議出院后長期予以孟魯司特鈉片（10 mg，qn），茶堿緩釋片（100 mg，q 12 h），倍氯米松福莫特羅吸入氣霧劑（1撳，bid）治療。

2022 年5 月6 日，該患者因“喘憋、咳嗽、咳痰加重11 d”再次入院。患者主訴因擔心喘憋加重，上次出院后未使用倍氯米松福莫特羅吸入氣霧劑。在本次入院前11 d，患者因勞累后出現喘憋加重，伴咳嗽、咳痰，未予重視；入院前8 d，患者就診于外院，再次予布地奈德福莫特羅粉吸入劑治療（廠家：AstraZeneca AB，規格：80 μg∶4.5 μg，批號：不詳），用藥3 d后，患者自覺喘憋較前進一步加重，正常活動受限，吸氧困難，遂停用布地奈德福莫特羅粉吸入劑，癥狀較前有所好轉。現為進一步治療，收治入我院。

入院后，給予吸入用布地奈德混懸液（1 mg，bid，inh）聯合孟魯司特鈉片（10 mg，qn）抗炎，吸入用異丙托溴銨溶液（0.5 mg，bid，inh）聯合二羥丙茶堿注射液（0.5 g，qd，ivgtt）舒張支氣管等其他對癥治療。藥師與醫生討論患者長期治療方案，建議繼續使用倍氯米松福莫特羅吸入氣霧劑治療。入院第10 d，患者開始使用倍氯米松福莫特羅吸入氣霧劑，并觀察不良反應。使用倍氯米松福莫特羅吸入氣霧劑后患者咳嗽、咳痰、喘憋癥狀較前明顯好轉。患者24 h動態心電圖提示平均心率75 次·min-1，后患者咳嗽、咳痰、喘憋較前明顯好轉，予以出院。

2 討論

2.1 關聯性評價

根據國家藥品不良反應監測中心制定的關聯性評價標準[1]對本例患者出現喘憋加重與使用布地奈德福莫特羅粉吸入劑進行關聯性評價：①有合理的時間關系：患者有支氣管哮喘病史，使用口服藥物后，哮喘控制良好；但在使用布地奈德福莫特羅粉吸入劑2 d 后出現喘憋癥狀加重；②不良反應符合該藥已知的不良反應類型：布地奈德福莫特羅粉吸入劑說明書載明吸入后可能出現矛盾性支氣管痙攣，表現為哮鳴和氣短立刻加重，發生率為1∶10 000；③停藥并未進行其他藥物對癥治療，患者喘憋癥狀較前明顯緩解；④無其他哮喘誘發因素，排除其他原因引起支氣管哮喘急性加重，患者一直使用孟魯司特鈉片，且暫無孟魯司特鈉導致喘憋的相關報道，可排除其他藥物影響；⑤患者再次使用布地奈德福莫特羅粉吸入劑后出現喘憋加重，有“再激發”過程。同時，利用Naranjo藥品不良反應評分量表[2-3]，本次不良反應評分為9分。綜上，布地奈德福莫特羅粉吸入劑導致喘憋加重的關聯性評價結果為“肯定”。

2.2 布地奈德福莫特羅粉吸入劑致喘憋加重的可能原因

布地奈德福莫特羅粉吸入劑是由布地奈德和富馬酸福莫特羅組成的復方制劑，也是治療支氣管哮喘和慢性阻塞性肺疾病的經典藥物[4-5]。布地奈德為糖皮質激素，最常見的不良反應為口腔和咽喉部念珠菌感染、輕度咽喉刺激、聲嘶等[6]。但布地奈德過敏可引起支氣管痙攣，從而引發喘憋加重。該患者在使用布地奈德鼻噴霧劑、吸入用布地奈德混懸液過程中未發生過敏反應，故可排除布地奈德引起的喘憋癥狀加重。福莫特羅為長效β2受體激動劑，常見不良反應為心悸、心動過速、肌肉震顫[6]。福莫特羅過敏也可引起支氣管痙攣。目前，雖然β2受體激動劑類藥物引起過敏反應的抗原決定簇并不明確，但患者使用沙丁胺醇氣霧劑后并未出現過敏反應；且患者使用倍氯米松福莫特羅吸入氣霧劑后未出現喘憋加重癥狀。此外，24 h動態心電圖檢查提示HR 75 次·min-1，排除了患者對支氣管擴張劑不耐受的情況[7]，故排除了福莫特羅引起的喘憋加重的可能。

布地奈德福莫特羅粉吸入劑的輔料包括乳糖（含少量牛乳蛋白質），其說明書中示對吸入乳糖（含少量牛乳蛋白質）有過敏反應的患者禁用。以往也有沙美特羅替卡松粉吸入劑中的輔料乳糖引起過敏反應的報道[8]。通過過敏原特異性IgE檢測發現患者體內存在雞蛋白、牛奶、蟹、牛肉及羊肉特異性IgE抗體[9]。此外，患者幼時食用含牛奶的食物后出現嘔吐、腹瀉，接觸牛肉后出現手部皮疹。因此，筆者推測患者對牛奶蛋白過敏。牛奶蛋白中的主要致敏蛋白組分包括酪蛋白、β-乳球蛋白、α-乳清蛋白[10]，但牛乳鐵蛋白、牛血清白蛋白以及牛免疫球蛋白仍可能引起過敏反應[11]。牛肉過敏的主要致敏蛋白組分是牛血清白蛋白，是一種熱不穩定蛋白[10]。因此，牛奶和牛肉存在交叉反應，尤其是生牛肉。結合患者同時對牛奶和生牛肉過敏的病史以及過敏原特異性IgE檢測結果，推測患者體內存在牛奶特異性IgE抗體，當吸入含乳糖（含少量牛乳蛋白）的布地奈德福莫特羅粉吸入劑后，牛乳蛋白與特異性IgE抗體結合，引起肥大細胞和嗜堿性粒細胞脫顆粒，釋放過敏介質，造成支氣管痙攣，導致喘憋加重[12-14]。

2.3 藥學建議

臨床藥師識別吸入乳糖（含少量牛乳蛋白）為該患者喘憋加重的主要原因。乳糖是布地奈德福莫特羅粉吸入劑的主要載體，主要用于稀釋主藥或改善藥物的填充性能和流動性。乳糖也是FDA 唯一批準使用的粉霧劑載體[15]，但乳糖中常含少量牛乳蛋白，對牛奶蛋白過敏的患者可能會引發過敏反應。同樣，歐洲藥品管理局藥物警戒風險評估委員會也認為含有乳糖（來自牛奶的糖）的甲潑尼龍注射液可能含有痕量牛奶蛋白，不能用于對牛奶中蛋白質有已知或懷疑過敏的患者[16]。因此，在用藥前需詳細詢問患者的過敏史，過敏體質患者在用藥時應加強監測，必要時選用不含乳糖的吸入制劑。氣霧劑是藥物與適宜的拋射劑裝載于具有特制閥門系統的耐壓嚴封容器中，使用時借助拋射劑的壓力將內容呈細霧狀或其他形態噴出的劑型。配制氣霧劑時，根據藥物性質添加適宜的潛溶劑如乙醇，附加劑如司盤-80、吐溫-80等起增溶或乳化作用[17]。因此，氣霧劑中不含有乳糖和牛乳蛋白。目前，國內常見氣霧劑包括硫酸沙丁胺醇吸入氣霧劑、倍氯米松吸入氣霧劑、倍氯米松福莫特羅吸入氣霧劑、格隆溴銨福莫特羅吸入氣霧劑、布地格福吸入氣霧劑。該患者使用倍氯米松福莫特羅吸入氣霧劑抗炎平喘治療后哮喘癥狀得到良好控制。

綜上，布地奈德福莫特羅粉吸入劑中所含乳糖（含少量牛乳蛋白）引起過敏反應雖較為少見，但應引起臨床重視，特別是對牛奶蛋白過敏患者，若出現過敏反應，可更換為不含乳糖的氣霧劑進行治療。醫生和藥師應仔細評估患者用藥風險，加強用藥監護，確保患者用藥安全。