急性缺血性腦卒中患者抗血小板藥物反應性與血小板參數及凝血功能的關系

張建東 武湘云 任慧玲 吳華 徐玉珠 何興娟

急性腦梗死主要是由腦動脈粥樣硬化斑塊破裂引起血管內皮損傷、 血小板活化聚集, 引起局部腦組織血液灌注障礙, 導致局部神經細胞缺血缺氧性壞死, 出現一系列神經癥狀的疾病[1]。臨床研究指出在急性腦梗死的治療中快速改善缺血狀態并恢復血液灌注是關鍵, 抗血小板治療被循證醫學證實是治療急性腦梗死的最有效策略之一[2]。阿司匹林和氯吡格雷是常用的抗血小板藥物,能有效抑制血小板聚集, 降低腦梗死程度, 預防病情進展[3]。近年來圍繞阿司匹林和氯吡格雷抵抗的研究層出不窮,尤其是關于藥物吸收、生物代謝、受體結合環節相關功能蛋白編碼基因的多態性是研究的熱點[4-7]。然而患者對阿司匹林和氯吡格雷的反應有很大的個體差異, 藥物抵抗患者的抗血小板效果就會大打折扣,血栓并發癥的概率也要超過常人[8]。研究表明,口服雙聯抗血小板藥物可減少患者再缺血事件的發生[9]。本研究分析本院應用雙聯抗血小板治療藥物對腦卒中患者凝血功能及血小板參數的影響,為抗血小板藥物的應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院收治的214例急性缺血性卒中患者。其中男121例,女93例;年齡45～82歲,平均(63.12±15.38)歲,均為首次發病。本研究獲得醫院倫理委員會批準, 患者及家屬簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準:①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南》腦卒中診斷標準;②發病急性期(7 d)內;③≥18周歲。

1.2.2 排除標準:①心源性腦卒中、其他病因型腦卒中以及不明原因導致的腦卒中等;②癌癥、血液病、胃潰瘍及十二指腸潰瘍患者;③合并嚴重心、肺、腎、肝臟系統疾病的患者;④血小板計數<100×109/L,HCT<35%。

1.3 方法 2組均予以阿司匹林片(拜耳醫藥保健有限公司),口服, 100 mg,1次/d; 氯吡格雷片(賽諾菲制藥有限公司)口服,75 mg,1次/d。2組患者均連續治療 14 d。測定血小板功能。根據抗血小板抵抗將其分為阿司匹林抵抗組, 氯吡格雷抵抗組,阿司匹林與氯吡格雷抵抗組,阿司匹林與氯吡格雷敏感組。

1.4 觀察指標 取患者空腹靜脈血3 ml,注入含檸檬酸鈉的采血管,混勻,4 000 r/min離心,5 min分離血漿。 經ACL-TOP-700型全自動凝血分析儀檢測凝血酶原時間 (PT)、 活化部分凝血酶原時間 (APTT) 、 纖維蛋白原 (FIB)、D-二聚體(D-D)、凝血酶時間(TT)。取EDTA-K抗凝的全血,經希森美康XN-100測定血血小板數量(PLT)、平均血小板體積(MPV)、血小板分布寬度(PDW)、血小板壓積(P-CT)。

1.5 統計學分析 應用SPSS 20.0統計軟件,正態分布計量采用t檢驗,偏態分布采用中位數(四分位間距)表示,采用方差分析,P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 抗血小板藥物治療前后患者凝血指標的變化 治療后患者組的PT、APTT、TT均較治療前延長,FIB、 D-D 較治療前降低 (P<0.05)。見表1。

表1 患者用藥前后凝血指標比較 n=214,

2.2 藥物敏感和抵抗的患者凝血指標的變化 阿司匹林敏感組與抵抗組FIB比較,差異有統計學意義(P<0.05) 。氯吡格雷敏感組TT與抵抗組比較,差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 藥物敏感和抵抗患者凝血指標的比較

2.3 抗血小板藥物治療前后患者血小板參數的變化 治療后患者組的PDW較治療前降低,差異有統計學意義(P<0.05)。治療前后PLT,MPV和P-CT差異無統計學意義(P>0．05)。見表3。

表3 患者用藥前后血小板參數比較

2.4 藥物敏感和抵抗的患者血小板參數變化 阿司匹林敏感組與抵抗組各指標比較,差異無統計學意義(P>0.05)。氯吡格雷敏感組PDW與抵抗組比較,差異有統計學意義(P<0．05)。見表4。

表4 藥物敏感和抵抗患者血小板參數的比較

2.5 藥物反應性與凝血指標、血小板參數的相關性分析 TT和PDW與氯吡格雷的反應性相關,差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 藥物反應性與凝血指標、血小板參數的相關性 M(IQR)

3 討論

研究表明, 血栓形成和動脈粥樣硬化是急性腦梗死的病理基礎[10], 而血小板聚集在血栓形成以及動脈粥樣硬化中均起到重要作用[11, 12]。因此抗血小板治療成為急性腦梗死患者治療的重要措施之一[13]。

阿司匹林是環氧合酶抑制劑, 能減少血栓素A2的合成來起到抗血小板聚集的效果[13]; 但是由于阿司匹林應用中在降低血栓素A2水平的同時也會導致前列環素生成減少[14], 因此抵消了部分抗血小板聚集效果。另外, 阿司匹林的抗血小板聚集效果存在個體差異性, 部分患者療效不滿意[15]。氯吡格雷,經肝臟代謝之后,選擇性、不可逆的與血小板膜上的P2Y12受體結合[16],從而抑制ADP介導的血小板聚集。多項臨床試驗已證實了氯吡格雷的安全性和有效性[17, 18]。然而,部分患者在接受氯吡格雷治療期間仍有心腦血管血栓事件發生[19]。如何推進個體化抗血小板治療已成為臨床關注焦點。

腦梗死的發病進展與動脈粥樣硬化、 血液黏度有關, 其中血液黏附提高會加速血小板的聚集, 促進血栓的形成[20]。提示阿司匹林和氯吡格雷能促進患者凝血功能改善,改善局部微循環,從而抑制血栓的形成。本研究結果提示抗血小板藥物治療能抑制血小板的聚集, 降低血小板活化程度, 抑制血栓的形成, 從而達到治療目的。進一步觀察發現氯吡格雷敏感組患者的TT和PDW與抵抗組有統計學差異,然后通過相關性分析,發現這兩個指標與氯吡格雷的反應相關。

阿司匹林抗血小板的機制主要是通過抑制花生四烯酸、環氧化酶,從而阻斷血栓素A2的合成,發揮抗血小板的作用。氯吡格雷主要是作用血小板的P2Y12受體,選擇性地抑制ADP與血受體結合,從而抑制血小板聚集。研究發現氯吡格雷可抑制凝血酶-抗凝血酶復合物的產生。凝血共同途徑從因子X被激活至纖維蛋白形成。凝血酶形成后可正反饋刺激血小板收縮蛋白引起血塊退縮,并促使血小板發生聚集和釋放反應。氯吡格雷作用后抑制血小板聚集,減弱凝血酶對血小板的正反饋調節作用,致使凝血酶活性相應降低,具體作用機制需要深入研究。

綜上所述, 阿司匹林和氯吡格雷, 能改善凝血功能, 降低血小板活化程度, 有助于促進患者神經功能改善,藥物敏感和抵抗的患者凝血指標和血小板參數也隨之變化,TT和PDW與氯吡格雷的反應相關,可作為監測藥物反應的輔助指標。