腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合臨床因素預(yù)測(cè)局部進(jìn)展期直腸癌新輔助放化療敏感性的價(jià)值

陶丹 周菊英 莊恒釗 王利利

我國(guó)直腸癌發(fā)病率日益上升,近期國(guó)家癌癥中心發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示,結(jié)直腸癌發(fā)病率在全部惡性腫瘤中排名居于第三位[1]。局部進(jìn)展期直腸癌(locally advanced rectal cancer,LARC)的治療需新輔助放化療(nCRT)聯(lián)合手術(shù)和術(shù)后輔助治療,目前被推薦為中低位LARC標(biāo)準(zhǔn)治療模式。在nCRT后實(shí)現(xiàn)病理完全緩解(pathological complete response,PCR)的患者局部和遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率較低,具有顯著的生存優(yōu)勢(shì)[2,3]。然而,臨床上常出現(xiàn)同樣期別的直腸癌患者對(duì)nCRT的敏感性存在顯著差異,這可能會(huì)導(dǎo)致局部治愈機(jī)會(huì)喪失,增加腫瘤擴(kuò)散的風(fēng)險(xiǎn)。磁共振成像參數(shù)和影像學(xué)特征都曾出現(xiàn)于nCRT敏感性的研究中,但其復(fù)雜性限制了臨床應(yīng)用。血清腫瘤標(biāo)志物因簡(jiǎn)便性及價(jià)格低廉,廣泛用于結(jié)直腸癌的診斷、治療及預(yù)后評(píng)估,它們?cè)陬A(yù)測(cè)nCRT敏感性的臨床價(jià)值也引起眾多關(guān)注。本研究中探討了臨床病理特征、治療前CEA、CA199等與放化療敏感性的關(guān)聯(lián),旨在尋找能夠預(yù)測(cè)直腸癌nCRT療效的臨床指標(biāo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2013年8月至2020年12月在蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院行術(shù)前新輔助的97例直腸癌患者的臨床資料。其中男73例,女24例;年齡19～80歲;平均年齡(56.5±13.1)歲;臨床T3期76例,T4期21例;N分期為N+68例;距肛緣距離≤5 cm 46例;腫瘤最長(zhǎng)徑≤5 cm 62例;腫瘤環(huán)周比≤1/2是62例。口服卡培他濱 13例,使用XELOX方案有51例,FOLFOX 9例,其他方案24例。在新輔助治療結(jié)束8周內(nèi)接受手術(shù)44例,患者行Dixon術(shù)63例,行Miles術(shù)30例。術(shù)后病理中發(fā)現(xiàn)脈管癌栓3例,可見(jiàn)癌結(jié)節(jié)11例,有神經(jīng)侵犯4例。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn):①治療前經(jīng)腸鏡活檢取得病理結(jié)果;②完善 MRI、CT、骨掃描等檢查,為局部晚期(T3～4,N+);③行長(zhǎng)程放療;④行腹腔鏡直腸癌根治術(shù)(TME);⑤一般狀態(tài)良好;⑥患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn):①臨床資料不全;②因不耐受或者其他原因未完成放療;③近5年內(nèi)合并多原發(fā)癌。

1.3 腫瘤標(biāo)志物陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)定義 血清癌胚抗原(CEA)、糖類抗原199(CA199)、CA125、CA724其正常上限分別為5 ng/ml、37 U/ml、35 U/ml、8 U/ml,陽(yáng)性患者分別有57例、15例、4例、7例。

1.4 療效評(píng)估及分組 按照AJCC第八版的4級(jí)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)對(duì)病理樣本進(jìn)行腫瘤退縮分級(jí)(tumor regression grade,TRG),0級(jí)27例、1級(jí)7例、2級(jí)37例和3級(jí)26例。以TRG 0～1級(jí)、2～3級(jí)分為腫瘤消退明顯組34例、腫瘤消退不明顯組63例;依據(jù)有無(wú)達(dá)到TRG 0級(jí)分為PCR組27例和非PCR組70例,PCR率為27.83%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SAS 9.4 和R 4.0.3統(tǒng)計(jì)軟件。采用描述性統(tǒng)計(jì)學(xué)方法統(tǒng)計(jì)臨床病理特征分布情況。基線資料表中使用Pearson卡方檢驗(yàn)比較不同分組間分類資料。選擇基線資料表中P<0.05的變量納入多因素模型進(jìn)行Logistic回歸分析,結(jié)局變量分別為腫瘤消退明顯和PCR,P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 腫瘤消退明顯組與腫瘤消退不明顯組的基線資料比較 血清CEA水平和腫瘤最長(zhǎng)徑比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在腫瘤消退明顯組中,腫瘤最長(zhǎng)徑≤5 cm(P=0.020)的比例更高,該組CEA水平較低(P=0.002)。見(jiàn)表1。

表1 腫瘤消退明顯組與腫瘤消退不明顯組的基線資料 例(%)

2.2 血清CEA與腫瘤消退明顯的相關(guān)性分析 進(jìn)行多因素分析,血清CEA≤5 ng/ml和腫瘤最長(zhǎng)徑≤5 cm是腫瘤消退明顯的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。見(jiàn)表2。

表2 血清CEA與腫瘤消退明顯的多因素Logistic回歸

2.3 pCR組與非PCR組的基線資料對(duì)比 2組患者血清CEA水平和腫瘤最長(zhǎng)徑比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在PCR組患者中,腫瘤最長(zhǎng)徑≤5 cm的比例更高,該組CEA水平更低(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 PCR組與非PCR組基線資料比較 例(%)

2.4 血清CEA與pCR的相關(guān)性分析 將血清CEA和腫瘤最長(zhǎng)徑納入多因素Logistic回歸模型顯示,二者依舊與nCRT后發(fā)生pCR顯著相關(guān)(P=0.011)。見(jiàn)表4。

表4 治療前血清CEA與pCR的多因素Logistic回歸

2.5 CEA≤5 ng/ml且腫瘤最長(zhǎng)徑≤5 cm患者總體分布情況 低水平CEA且腫瘤較小的患者腫瘤消退明顯和PCR率較高(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 血清CEA≤5 ng/ml且腫瘤最長(zhǎng)徑≤5 cm分布情況 例(%)

3 討論

LARC治療從單純手術(shù)發(fā)展到現(xiàn)在個(gè)體化的多學(xué)科治療模式,將患者的5年總生存率提高到75%[4]。術(shù)前放化療能夠提高R0切除率和低位直腸癌的保肛率,給患者帶來(lái)更好的生活質(zhì)量和遠(yuǎn)期生存獲益。但因放化療的敏感性個(gè)體差異,傳統(tǒng)“三明治”治療模式在對(duì)不敏感患者中的療效不盡如人意,便開(kāi)啟了直腸癌綜合治療新模式,將術(shù)后的鞏固化療向放療前行誘導(dǎo)化療過(guò)渡,爭(zhēng)取最大限度的腫瘤退縮,同時(shí)在較早階段干預(yù)微轉(zhuǎn)移灶,全程新輔助治療(TNT)便應(yīng)運(yùn)而生[5]?？傊?在LARC新輔助治療過(guò)程中做好患者分層管理是該領(lǐng)域的關(guān)鍵問(wèn)題。

上段直腸活動(dòng)度較大且要考慮小腸毒性,可能會(huì)影響放療計(jì)劃的制定,而下段直腸下段行TME手術(shù)的難度較大,故不同部位放療獲益也會(huì)有差別。Patel等[6]表明距肛緣距離4～8 cm者更易獲得pCR。但國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道距肛緣距離與腫瘤消退及pCR未見(jiàn)明顯關(guān)聯(lián),本研究中以5 cm為截?cái)嘀?得出結(jié)論與之相同[7]。腫瘤分期越高表明腫瘤侵入深度更深或轉(zhuǎn)移性更強(qiáng),Lorimer等[8]表明臨床分期與病理學(xué)消退存在顯著相關(guān)性。但本研究結(jié)果中未見(jiàn)臨床分期與腫瘤消退反應(yīng)相關(guān),目前直腸癌術(shù)前分期多參考MRI或超聲內(nèi)鏡,在評(píng)估時(shí)不可避免也會(huì)產(chǎn)生人為主觀偏差。

本研究結(jié)果顯示腫瘤大小影響直腸癌放化療敏感性,腫瘤最長(zhǎng)徑≤5 cm的患者更容易達(dá)到腫瘤消退明顯和pCR,結(jié)果與既往研究[9]是相同的,多因素分析顯示治療前腫瘤≤5 cm是獲得高pCR率的一個(gè)重要預(yù)測(cè)因子。還有文獻(xiàn)報(bào)道病灶大小影響療效是因?yàn)槟[瘤侵犯范圍和占腸腔周徑的比例不同,影響放療的穿透深度、照射接觸面積等[10]。劉啟志等[11]認(rèn)為術(shù)前腫瘤大小及占腸腔比例可以預(yù)測(cè)nCRT后發(fā)生pCR的可能性。但是本研究比較了環(huán)周比不超過(guò)1/2和超過(guò)1/2,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),這可能是緣于樣本量偏少。

卡培他濱在直腸癌新輔助治療中占據(jù)了重要地位,既往實(shí)驗(yàn)證實(shí)在輔助治療中口服卡培他濱組5年生存率并不劣于輸注5-Fu組[12],我們的研究結(jié)果中單藥卡培他濱與聯(lián)合化療在腫瘤降期及pCR方面未見(jiàn)顯著差異。與此同時(shí),新輔助放化療后手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇一直是臨床中關(guān)注的重點(diǎn)。張建生等[13]表明間隔7周以上進(jìn)行手術(shù)是安全有效的,可以提高pCR率和降低局部復(fù)發(fā)率。本研究以放化療結(jié)束8周作為研究時(shí)間節(jié)點(diǎn),顯示2組的pCR率未見(jiàn)顯著差異。

值得一提的是,本研究發(fā)現(xiàn)治療前低水平CEA是腫瘤消退明顯及達(dá)到pCR的獨(dú)立影響因素。這與Lee等[14]認(rèn)為治療前低水平CEA可以作為直腸癌新輔助治療敏感的預(yù)測(cè)指標(biāo)是一致的。一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)治療前CEA≤5 ng/ml組的腫瘤消退和pCR率更高[15]。目前,對(duì)于CEA 的臨界標(biāo)準(zhǔn)多數(shù)研究認(rèn)同不超過(guò)5 ng/ml可較好地預(yù)測(cè)腫瘤退縮效果[14,16]。對(duì)于CEA是否能夠精準(zhǔn)預(yù)測(cè)腫瘤的放化療敏感性仍需要更大樣本和多中心的研究去進(jìn)一步驗(yàn)證。近年來(lái),Song等[17]提出治療前CA199水平與腫瘤降期相關(guān),而對(duì)于CA199預(yù)測(cè)放化療療效的臨界值還有待進(jìn)一步商榷。關(guān)于CA125和CA724預(yù)測(cè)直腸癌nCRT療效的研究目前較罕見(jiàn),本研究暫未發(fā)現(xiàn)治療前CA199、CA125、CA724與放化療療效之間的相關(guān)性。本研究中其陽(yáng)性率較低,這可能使我們?cè)u(píng)估這些變量的預(yù)測(cè)能力受到了限制。

本研究綜合腫瘤消退反應(yīng)和PCR兩個(gè)方面,結(jié)果顯示治療前CEA水平和腫瘤長(zhǎng)徑與直腸癌放化療敏感性密切相關(guān)。因此,對(duì)nCRT較敏感的患者,我們是否應(yīng)該適當(dāng)降低治療強(qiáng)度,例如通過(guò)減少化療周期或劑量,在不降低PCR基礎(chǔ)上盡量減少患者的痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。而對(duì)于治療前CEA升高或腫瘤較大者,通過(guò)術(shù)前誘導(dǎo)化療改善nCRT的療效。充分結(jié)合腫瘤標(biāo)志物和臨床因素等指標(biāo),開(kāi)發(fā)一種靈敏且具有經(jīng)濟(jì)效益的分子生物標(biāo)志物模型,進(jìn)一步優(yōu)化直腸癌個(gè)體化治療。此外,本次研究有以下不足之處:(1)本研究是回顧性的,因此有一定的內(nèi)在局限性;(2)樣本量較少;(3)時(shí)間跨度較大,不同時(shí)期的放療技術(shù)、腹腔鏡技術(shù)和化療藥物療效存在差異。

綜上所述,新輔助放化療的應(yīng)用可使一部分LARC患者得到腫瘤明顯消退和pCR的效果,治療前血清CEA和腫瘤大小對(duì)直腸癌新輔助放化療敏感性的預(yù)測(cè)有一定價(jià)值。對(duì)于相對(duì)不敏感的患者,可以采用TNT模式加強(qiáng)治療強(qiáng)度,進(jìn)一步提高pCR率。