視神經(jīng)纖維層厚度分析在利奈唑胺中毒性視神經(jīng)病變中的應(yīng)用價(jià)值

張彥坤 關(guān)艷 田凈凈 翟靜潔

利奈唑胺(Linezolid,Lzd)是一種應(yīng)用于嚴(yán)重革蘭陽(yáng)性球菌感染,同時(shí)具有良好的抗結(jié)核分枝桿菌作用的藥物,臨床應(yīng)用廣泛,是耐藥結(jié)核病治療方案中的核心藥物之一。隨著利奈唑胺治療時(shí)間的增加,其引起視神經(jīng)病變等不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)也持續(xù)上升,而國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道多為個(gè)案,我院作為河北省傳染病醫(yī)院,收治耐藥結(jié)核病患者較多,本研究對(duì)我院耐藥結(jié)核病患者應(yīng)用Lzd所致視神經(jīng)病變患者視神經(jīng)纖維層厚度變化規(guī)律進(jìn)行分析,對(duì)視神經(jīng)不良反應(yīng)做到早期發(fā)現(xiàn),避免不可逆視力喪失,以期為L(zhǎng)zd的臨床合理用藥提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2018年9月至2020年9月就診于我院的確診為耐多藥結(jié)核病(multiple drug resistant tuberculosis, MDR-TB )的42例患者作為病例組,按照抗 MDR-TB 的治療指南,其中包含利奈唑胺用藥治療的患者:年齡18～60歲,平均(35.98±2.73)歲。同期納入采用初治肺結(jié)核抗結(jié)核治療方案為HRZE(異煙肼片、利福平膠囊、吡嗪酰胺片、乙胺丁醇膠囊)的42例患者作為對(duì)照組,均排除外傷、疾病、藥物所致的視神經(jīng)損傷,雙側(cè)視功能正常,眼壓<21 mm Hg,其中男21例,女21例;年齡18～60歲,平均(31.84±2.81)歲。2組性別比、年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn):①研究中均接受包含利奈唑胺在內(nèi)的抗結(jié)核治療,既往未接受過(guò)利奈唑胺治療;②治療前和視功能正常;③治療前治療中均采用光學(xué)相干斷層掃描技術(shù)(OCT)測(cè)量RNFL厚度;④診斷明確,臨床資料完整。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn):①中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病;②其他藥物中毒性視神經(jīng)病變;③內(nèi)眼手術(shù)史;④其他影響視功能的眼病;⑤哺乳期或妊娠期女性。

1.3 方法 對(duì)照組和病例組患者均接受最佳矯正視力、裂隙燈顯微鏡下眼前節(jié)檢查、眼底鏡檢查、眼壓、眼底照相等眼科常規(guī)檢查。用OCT測(cè)量對(duì)照組常規(guī)抗結(jié)核治療和病例組加用利奈唑胺抗結(jié)核治療前、治療1個(gè)月、治療6個(gè)月及停藥2個(gè)月時(shí)的RNEL厚度。被檢者正常瞳孔大小,坐位,額部緊貼額托,下頜在下頜托內(nèi),儀器旁刻度線與被檢者外眥呈水平線。調(diào)整為視神經(jīng)掃描模式,掃描深度為2 mm,橫向分辨率為10 μm,軸向分辨率為5 μm,調(diào)節(jié)OCT注視點(diǎn)位置,囑被檢者注視前方米字線中央,使視盤(pán)介于顯示器上眼底圖像正中央。調(diào)節(jié)患眼與OCT掃描鏡頭的前后距離直至產(chǎn)生視盤(pán)掃描斷層圖,根據(jù)患者實(shí)際情況調(diào)節(jié)屈光度,待出現(xiàn)清晰斷層圖。將掃描圓環(huán)的內(nèi)環(huán)套住視盤(pán),長(zhǎng)時(shí)間按住掃描按鈕,短按掃描按鈕后自動(dòng)進(jìn)行截圖。待OCT測(cè)量RNFL厚度采集工作完成后,系統(tǒng)自動(dòng)算出視盤(pán)周?chē)鶵NFL厚度,統(tǒng)計(jì)各部位象限及全周RNFL的平均厚度。

2 結(jié)果

2.1 2組不同時(shí)間點(diǎn)的RNFL厚度分析 2組治療前、治療后1個(gè)月視盤(pán)顳側(cè)、上方、下方、鼻側(cè)及平均RNFL厚度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);病例組治療后6個(gè)月,視盤(pán)顳側(cè)、上方、下方、鼻側(cè)及平均RNFL厚度均大于治療前及治療后1個(gè)月,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 對(duì)照組和病例組不同時(shí)間點(diǎn)的RNFL厚度分析 n=42,μm,

2.2 治療6個(gè)月后病例組與停藥2個(gè)月后RNFL厚度分析 發(fā)生視力下降及眼部體征變化者停藥2個(gè)月后視盤(pán)顳側(cè)、上方、下方、鼻側(cè)及平均RNFL厚度均小于治療后6個(gè)月,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 病例組治療后6個(gè)月與停藥2個(gè)月時(shí)RNFL厚度分析 n=42,μm,

2.3 典型病例

2.3.1 患者,女,25歲,耐藥型肺結(jié)核,抗結(jié)核方案中加用利奈唑胺,服藥前視神經(jīng)纖維層厚度正常,服藥6個(gè)月時(shí)檢查眼底發(fā)現(xiàn)視盤(pán)邊界欠清,視網(wǎng)膜前出血,視神經(jīng)纖維層厚度較前增厚,停藥1個(gè)月后,視網(wǎng)膜前出血完全吸收,視神經(jīng)纖維層厚度較前下降,結(jié)核科醫(yī)師為控制患者全身情況,囑患者再次服用利奈唑胺1個(gè)月后,視神經(jīng)纖維層厚度再次增厚。該病例排除其他因素,在應(yīng)用利奈唑胺后出現(xiàn)視力下降及眼部體征,用藥時(shí)長(zhǎng)與視神經(jīng)厚度呈正相關(guān)性。見(jiàn)圖1。

圖1 圖A:服用利奈唑胺6個(gè)月,患者出現(xiàn)右眼視盤(pán)邊界欠清,視網(wǎng)膜前出血;圖B:利奈唑胺停藥后1個(gè)月,右眼視網(wǎng)膜前出血完全吸收;圖C:服藥前視神經(jīng)纖維層厚度正常;服用利奈唑胺6個(gè)月,視神經(jīng)纖維層厚度增厚;利奈唑胺停藥后1個(gè)月,視神經(jīng)纖維層厚度恢復(fù);再次服藥1個(gè)月后,視神經(jīng)纖維層厚度再次增厚,視神經(jīng)水腫。

2.3.2 患者,男,21歲,耐藥型肺結(jié)核,抗結(jié)核方案中加用利奈唑胺,正常服藥前RNFL厚度為正常范圍,服藥6個(gè)月時(shí)發(fā)現(xiàn)RNFL厚度較前增厚,未干預(yù)繼續(xù)用藥,服藥10個(gè)月時(shí)RNFL厚度明顯增厚,停用利奈唑胺1個(gè)月,RNFL厚度逐漸恢復(fù)至正常,RNFL厚度平均值隨用藥時(shí)間及停藥后變化,從最初的103 μm增厚至最高145 μm,停藥后恢復(fù)至102 μm。見(jiàn)圖2。

圖2 RNFL厚度平均值隨用藥時(shí)間及停藥后變化

3 討論

據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì),XDR-TB是目前最為嚴(yán)重的一種結(jié)核病,治愈率很低,病死率極高[1]。據(jù)有關(guān)報(bào)道,2005 年全球耐多藥病例中,中國(guó)、印度和俄羅斯3個(gè)國(guó)家擁有的結(jié)核病耐多藥患者數(shù)約占全球的 62%[2]。中國(guó)是結(jié)核病耐藥程度較高的國(guó)家之一,世界衛(wèi)生組織將我國(guó)列為 “特別引起警示的國(guó)家和地區(qū)”之一[3]。我國(guó) MDR-TB 疫情形勢(shì)嚴(yán)峻,據(jù)全國(guó)結(jié)核病耐藥基線調(diào)查報(bào)告結(jié)果表明,在 WHO 認(rèn)定的 27 個(gè)MDR-TB 及 XDR-TB 高負(fù)擔(dān)國(guó)家中,我國(guó)已高居榜首[4]。

2018年WHO將抗MDR-TB 的治療指南中的藥物分為3組,即A組左氧氟沙星,莫西沙星,貝達(dá)喹啉,利奈唑胺,普瑞馬尼B組氯法齊明,環(huán)絲氨酸/特立齊酮 C組 乙胺丁醇,德瑪替尼,吡嗪酰胺,亞胺培南—西司他定或美羅培南,乙硫異氨酸或丙硫異氨酸,對(duì)氨基水楊酸,帕斯煙肼,阿米卡星(鏈霉素或卷曲霉素) 。MDR-TB的治療需要A和B組藥物的連用(選取4種核心藥物),C組為補(bǔ)充藥物(即如果A組或B組中某種藥物發(fā)生耐藥,不能組成有效的治療方案則選擇該組藥物)[6]。

本研究中的利奈唑胺為治療耐藥結(jié)核病的唑烷酮類(lèi)藥物的代表,是人工合成的一種新型噁唑烷酮類(lèi)抗生素藥,臨床上主要對(duì)耐藥的革蘭氏陽(yáng)性菌敏感[7]。通過(guò)干擾mRNA在核糖體內(nèi)的翻譯蛋白過(guò)程而阻斷細(xì)菌的生長(zhǎng)和繁殖。在早期的臨床試驗(yàn)中,該藥可實(shí)現(xiàn)MDR-TB患者培養(yǎng)物有效轉(zhuǎn)化。但統(tǒng)計(jì)顯示,40%～90%的患者遭受不良反應(yīng),6%～8%的患者由于神經(jīng)性病變及骨髓抑制而停用該藥物,因此,該藥由于其毒性而在抗結(jié)核的治療中受到限制[8];但在2019 版中國(guó) MDR-TB 和 RR-TB 治療專(zhuān)家共識(shí)中,利奈唑胺依舊為MDR-TB的核心治療藥物[9]。目前認(rèn)為利奈唑胺引起視神經(jīng)病變的機(jī)制是藥物相關(guān)的線粒體毒性,其通過(guò)干擾線粒體氧化磷酸化而損傷視神經(jīng),大部分報(bào)道認(rèn)為利奈唑胺引起的視神經(jīng)病變需要數(shù)月甚至1年或更久[10-14]。視神經(jīng)對(duì)線粒體依賴(lài)性較強(qiáng),因而易受到線粒體損傷的影響[15],繼而產(chǎn)生視神經(jīng)炎的一系列癥狀。

利奈唑胺中毒性視神經(jīng)病變的發(fā)病較遲緩,以視力下降、復(fù)視等癥狀為主要表現(xiàn),雙眼多同時(shí)受累,并且在早期的眼底檢查多無(wú)異常改變。OCT是測(cè)量RNFL厚度的主要儀器之一,其分辨率高,無(wú)侵入性,可重復(fù)性高,能夠進(jìn)行清晰、直觀的活體生物組織成像[16]。通過(guò)OCT檢查定期監(jiān)測(cè)利奈唑胺服用者早期變化,并及時(shí)停用藥物對(duì)患者視覺(jué)功能恢復(fù)有一定作用。本研究對(duì)利奈唑胺服藥者進(jìn)行隨訪觀察,通過(guò)臨床測(cè)定服藥者RNFL厚度,有效地評(píng)估了視神經(jīng)損傷情況,及時(shí)對(duì)服用該藥過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)作出預(yù)警評(píng)判。利奈唑胺的用藥時(shí)限為28 d實(shí)際臨床應(yīng)用中利奈唑胺屬超說(shuō)明書(shū)用藥,使用療程往往在6個(gè)月至1年,為了更安全用藥,利用OCT無(wú)侵入精準(zhǔn)監(jiān)測(cè)RNFL厚度是一種必要的方法。

考慮利奈唑胺致中毒性視神經(jīng)病變?cè)\斷時(shí),我們需要排除結(jié)核感染及相關(guān)性視神經(jīng)病變。結(jié)核感染性視神經(jīng)病變是由于結(jié)核桿菌直接侵犯視神經(jīng)所致,很少單獨(dú)發(fā)生,在眼部常合并葡萄膜炎、視網(wǎng)膜血管炎等。結(jié)核感染相關(guān)性視神經(jīng)病變是眼部對(duì)結(jié)核菌蛋白的變態(tài)反應(yīng)所致,對(duì)糖皮質(zhì)激素治療有效[17]。 本研究中的42例病例組患者停用利奈唑胺后,視力很快得到明顯的改善,且未用糖皮質(zhì)激素治療。因此,可以排除結(jié)核感染性或感染相關(guān)性視神經(jīng)病變,利奈唑胺中毒性視神經(jīng)病變?cè)\斷明確。

有研究發(fā)現(xiàn),神經(jīng)系統(tǒng)病變不良反應(yīng)出現(xiàn)在使用利奈唑胺治療的10 d～36個(gè)月,平均7.9個(gè)月[10]。視神經(jīng)不良反應(yīng)可完全或部分恢復(fù),在停藥后幾個(gè)月中視力和色覺(jué)會(huì)明顯恢復(fù),但周?chē)窠?jīng)病變的恢復(fù)較為有限[18]。本研究通過(guò)42例病例組患者發(fā)現(xiàn)利奈唑胺中毒性視神經(jīng)病變和利奈唑胺治療時(shí)間有直接關(guān)系,服用藥物時(shí)間較長(zhǎng)者視力下降風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。在治療1個(gè)月時(shí)平均RNFL厚度與對(duì)照組無(wú)顯著差異,平均在治療6個(gè)月時(shí)患者的視盤(pán)顳側(cè)、上方、下方、鼻側(cè)及平均RNFL厚度較治療前明顯增加,表明利奈唑胺中毒性視神經(jīng)病變發(fā)生和患者用藥療程有關(guān)。且因個(gè)體差異不同,患者顳側(cè)RNFL厚度較對(duì)照組比較變化最大,表明視盤(pán)顳側(cè)RNFL最先受累,且損傷最為嚴(yán)重。可能因?yàn)橐暠P(pán)顳側(cè)的乳斑束神經(jīng)纖維容易發(fā)生代償性腫脹,從而使顳側(cè)RNFL厚度增加更為明顯。因此臨床對(duì)于服用利奈唑胺患者應(yīng)定期監(jiān)測(cè)RNFL厚度情況。

綜上所述,RNFL厚度變化早于患者視功能異常,使用利奈唑胺治療的患者應(yīng)定期隨訪,以早期發(fā)現(xiàn)其視神經(jīng)毒性表現(xiàn),利奈唑胺中毒性視神經(jīng)病變能夠引起視盤(pán)周?chē)鶵NFL厚度增加,用OCT作為利奈唑胺長(zhǎng)期服藥者的隨訪能夠直觀反映RNFL厚度變化情況。