膿毒癥相關凝血功能障礙的中醫藥研究進展*

王晨燕 孫 鑫 陳 偉

（上海中醫藥大學附屬龍華醫院，上海 200030）

根據最新定義（Sepsis-3），膿毒癥被定義為宿主對感染反應失調引起的危及生命的器官功能障礙［1］。該疾病是一種復雜的綜合征，其發病率極高，據統計，50%～70%膿毒癥患者存在凝血功能障礙，而這種障礙會快速導致多器官功能衰竭，并且與死亡率密切相關［2］。現代醫學認為，導致膿毒癥相關凝血功能障礙的主要途徑包括炎癥細胞的參與、凝血的激活以及血管內皮損傷。血小板激活、NETs形成以及內皮細胞功能異常均可導致微血栓形成，從而引起微循環障礙，并加劇多器官功能衰竭［3］。目前，西醫藥治療存在出血等風險，且其有效性尚待驗證。相比之下，中醫藥治療膿毒癥相關凝血功能障礙臨床療效極佳，可顯著改善患者的預后，本文就此做簡要綜述。

1 中醫對膿毒癥相關凝血功能障礙病因病機的認識

中西醫學對于膿毒癥的理解存在明顯差異。西醫學通常將膿毒癥視為感染性疾病，強調炎癥反應在病理生理中的作用。而在中醫學中，膿毒癥一般被歸類為“傷寒”“溫病”“外感熱病”“內陷”等范疇［4］。膿毒癥相關凝血功能障礙在中醫學中尚未有明確病名，2019年發布的《膿毒性休克中西醫結合診治專家共識》認為，膿毒癥的發病機制與正氣不足、外邪入侵、抗邪能力不足有關，進而導致熱毒內陷，毒熱、瘀血、痰濁內阻等病理變化，最終影響血管內皮和凝血平衡，導致血瘀的形成［5］。

2 膿毒癥相關凝血功能障礙辨證分型

膿毒癥相關凝血功能障礙被認為是血瘀證階段的表現。一些研究者進一步細分證型，包括毒熱血瘀證、氣虛血瘀證和痰濁血瘀證，其中毒熱血瘀證病情最重，預后最差，提示毒邪內蘊是基礎，膿毒癥發病與毒邪密切相關［6］。郭楠等從六經辨證和衛氣營血辨證出發，將膿毒癥相關凝血功能障礙分為瘀毒阻滯，氣營兩燔證；氣虛陽脫，瘀毒損絡證；氣虛陽脫，瘀血損絡證［7］。這種分類動態展示了病情演變及嚴重程度分層。雖然各醫家都對膿毒癥相關凝血功能障礙辨證分型進行了探討，但目前仍缺乏統一標準，需要進一步研究探討。

3 中醫藥治療膿毒癥相關凝血功能障礙

中醫藥治療膿毒癥凝血功能障礙具有一定的優勢。中醫強調整體觀念和辨證論治，因此可以根據不同患者的體質和病情，制定個性化的治療方案。膿毒癥相關凝血功能障礙通常是由正氣不足導致邪氣內陷、熱毒入血等原因引起，因此治療方法上應以益氣扶正，活血化瘀為主。扶正化瘀法可有效地調節凝血系統，促進內皮祖細胞（EPCs）向血內釋放，對抗氧化應激和內皮凋亡，從而維持內皮完整，減緩損傷，通過抗血小板和抗凝血作用來解除血液高凝狀態［8］。

3.1 單味中藥

3.1.1 黃芪及其提取物 黃芪具有補氣健脾、升陽舉陷、益衛固表、利尿消腫、托毒生肌等功效。現代藥理學研究表明，黃芪的有效成分主要包括黃芪甲苷、黃芪多糖和黃芪總黃酮等，這些成分可以降低血小板的黏附力，從而減少血栓的形成［9］。劉赟等通過動物研究分別在造模后6、12、24 h 測定膿毒癥幼鼠血清P-選擇素、凝血酶-抗凝血酶復合物（TAT）、血小板計數（PLT）。研究發現，P-選擇素在12 h 后達到高峰，隨后開始下降，而TAT 則持續升高，PLT 持續下降，黃芪注射液干預后，3 項指標均有改善，P-選擇素、TAT 上升幅度明顯降低，PLT下降幅度也有所減緩［10］。

3.1.2 丹參及其提取物 丹參性苦，微寒，歸心、心包、肝經，可活血調經，祛瘀止痛，涼血消癰，除煩安神，主要成分為丹參素、丹酚酸B、丹參酮ⅡA。現代研究表明，丹參可改變異常血流動力學、抗血小板聚集、抑制凝血功能、激活纖溶系統以發揮抗血栓作用。徐毅毅對146例膿毒癥合并休克患兒進行治療，對照組69 例接受常規治療，觀察組77 例在常規治療基礎上聯合丹參多酚酸200 mg，每日1次，24 h后觀察治療結果，與對照組相比，觀察組PaO2更高，PaCO2/FiO2、乳酸、CRP、PCT 更低，血氧代謝及炎癥指標明顯改善［11］。另外，金水芳等對40 例膿毒癥患者進行隨機試驗，觀察組在對照組常規治療基礎上給予丹參酮ⅡA 60 mg，每日1次，連續治療7 d，治療后兩組纖維蛋白原（FIB）、D二聚體（D-D）、APACHEⅡ評分均有下降，且觀察組下降更為明顯［12］。

3.1.3 川芎及其提取物 川芎性辛、溫，歸肝、膽和心包經，具有活血行氣、祛風止痛的功效。現代研究顯示川芎對抗血栓作用主要是通過對血小板的調節實現的，它可以降低血小板表面的活性并抑制血小板聚集，而川芎嗪則是川芎的主要活性成分之一。近期，古惠文等通過網絡藥理學和分子對接技術對川芎嗪的作用靶點進行了分析，發現在與川芎嗪分子親和力最高的5個靶點蛋白中，包括F10、IL-10、CPB2、THBD 和SERPRINE1，其中F10、CPB2、THBD 和SERPRINE1 都涉及凝血、抗凝和纖溶系統。這些研究結果證實了川芎嗪在調節凝血功能障礙中的重要作用［13］。

3.1.4 大黃及其提取物 大黃性苦、寒，歸脾、胃、大腸、肝、心經，可瀉下攻積、清熱瀉火、涼血解毒、逐瘀通經，是各瘀血經方中的常用藥。徐瑾等通過真實世界數據發掘評估大黃治療療效，選擇1、3、5、7 d時間點觀察80 例膿毒癥凝血功能障礙患者血常規及凝血參數，與接受基礎治療的對照組相比，接受大黃治療的治療組各時間節點PLT 及血小板壓積（PCT）改善更明顯，其作用機制仍需進一步探討［14］。

3.1.5 姜黃及其提取物 姜黃性辛、苦、溫，歸肝、脾經，可活血行氣、通經止痛。其主要成分姜黃素可抑制血小板聚集，降低血液黏稠度。段金琪等發現使用姜黃素治療膿毒癥大鼠，HMGB1 表達下調，進而下調TLR4，血清和支氣管肺泡灌洗液中腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）等炎癥因子表達降低，大鼠生存率提高［15］。王文軍等研究發現姜黃素可提高膿毒癥小鼠存活率，減輕膿毒癥小鼠肺損傷，是有潛力的治療藥物［16］。雖然目前針對姜黃素的研究證實了其良好的治療效果，但研究多集中在動物實驗方面，針對患者的臨床試驗尚有待開展。

3.2 中藥復方

3.2.1 經典方劑 1）血府逐瘀湯：血府逐瘀湯是一種廣泛應用于胸中血瘀證的方劑，最早見于王清任所著《醫林改錯》。該方劑以桃仁和紅花為君，能夠共同發揮活血祛瘀的功效；赤芍、川芎和牛膝作為臣藥，不僅可以增強君藥的療效，還能促進瘀血下行；生地黃、當歸和赤芍為佐藥，能夠養血活血；枳殼、桔梗和柴胡為使藥，能夠調達氣機；甘草則能夠協調各藥之間的關系。李蕾等發現，在缺血模型大鼠中，血府逐瘀湯可促進CD106、CD146表達，提高一氧化氮水平，從而促進內皮祖細胞向缺血區遷移，修復損傷部位血管，改善循環［17］。羅凱等給34例膿毒癥凝血功能障礙試驗患者口服血府逐瘀湯治療后發現，APACHEⅡ評分、SOFA 評分、中醫證候積分明顯改善，凝血功能得到優化，炎癥因子下降［18］。2）當歸補血湯：當歸補血湯最早見于李東垣《內外傷辨惑論》，內含“甘溫除熱”之要義，為補氣生血代表方。其組方簡單，黃芪五倍于當歸，大量黃芪為君，補氣以生血；少量當歸為臣，主養血以助生血。王時光等研究發現，當歸補血湯能夠上調缺氧/復氧損傷大鼠血管內皮細胞生長因子（VEGF）和血管緊張素受體AT1 相關受體蛋白內源性配體-血管形成中一個重要調節因子（Apelin）的表達，從而增強血管新生能力，改善CMECs（微血管內皮細胞）增殖活力和遷移能力，減輕血管內皮細胞損傷［19］。在修復損傷內皮之外，臨床研究也觀察到當歸補血湯可影響患者炎癥和凝血狀態。高娟等觀察了80 例氣虛血虛型產后發熱患者，隨機分為觀察組、對照組，觀察組在對照組抗生素治療基礎上輔以當歸補血湯。治療7 d后，兩組患者白細胞計數、C反應蛋白（CRP）、血黏度、FIB明顯減低，觀察組更明顯，表明當歸補血湯對炎癥和高凝狀態改善顯著［20］。3）升降散：升降散首見于《傷寒瘟疫條辨》，方劑簡單，僅含4味中藥，即僵蠶、蟬蛻、姜黃、生大黃，正如其名，本方旨在條暢氣機，達到升降相因的效果。安鵬等觀察了65例膿毒癥瘀毒內阻型患者，使用升降散治療組APACHEⅡ評分、APTT（活化部分凝血活酶時間）、PT（凝血酶原時間）等凝血指標改善，同時中醫證候積分也有所降低，指標改善均優于對照組，表明升降散能夠調節炎癥因子和凝血因子，從而有效治療膿毒癥凝血功能障礙［21］。

3.2.2 自擬方劑 近年來，隨著臨床實踐的發展，臨床應用已不僅局限于經典方劑，許多自擬方劑已在臨床廣泛應用。周智恩等通過自擬清源生化湯治療膿毒癥相關凝血功能障礙，采用黃芪、水牛角、生地黃、牡丹皮、赤芍、川芎、莪術等多種藥物共奏益氣扶正化瘀之效，治療后患者中醫證候積分、凝血指標、炎癥指標、APACHEⅡ評分、SOFA 評分下降，PLT 上升，治療組各項指標均表現出優于對照組的改善情況。同時，清源生化湯治療組的平均住院時間也短于對照組，其在臨床實用性上顯示出良好表現［22］。金水芳等自擬行氣活血方劑治療氣虛血瘀型膿毒癥，治療1 周后治療組有效率（82%）高于對照組（60%），且差異有統計學意義，為臨床應用提供了寶貴的借鑒思路［23］。

3.3 中成藥

相較于口服煎劑，中成藥因保存周期長、臨床使用方便而受到臨床醫生的青睞［24］。在重癥監護室中，血必凈注射液和丹紅注射液廣泛應用。研究表明，血必凈注射液能顯著改善膿毒癥患者凝血指數，提高治療有效率，其作用機制可能涉及抑制炎癥和凝血雙通路［25］。此外，張芷毓等研究結果顯示，丹紅注射液治療急性呼吸窘迫綜合征的效果良好，患者的中醫癥狀評分、APACHEⅡ評分、血氣指標、血氧飽和度和炎癥因子變化均優于對照組，表明患者的炎癥狀態及低灌注缺氧代謝得到改善［26］。但是，兩組研究的樣本量均較少，說服力不夠，仍需大樣本研究加以驗證。

3.4 特色療法

3.4.1 針刺療法 中醫除了口服中藥，還包括很多特色治療，其中針刺治療一直深受患者喜愛。作為中醫學的瑰寶，針刺治療不僅操作方便，而且療效顯著。多項研究證實，針刺治療可顯著改善患者凝血功能。高江寶等發現，針刺治療聯合臍膏能顯著改善膿毒血癥患者SOFA 評分、白細胞、CRP、PCT、NTproBNP、PT、APTT 等指標，改善患者預后［27］。張佶瑋等研究發現，對卒中后偏癱患者采用醒神開竅法針灸聯合康復訓練，患者PT、APTT、TT 等指標均較治療前改善，且生活質量提高［28］。周之棟等研究發現，溫針灸治療膝骨性關節炎可以改善患者的血瘀狀態，延長PT、APTT、TT等指標［29］。分析針刺治療影響凝血指標原因，可能與下調炎癥因子以抑制凝血功能有關［30］。

3.4.2 灌腸療法 中藥灌腸療法最早見于張仲景所著《傷寒論》［31］。隨著現代醫學研究的深入，對于這一療法的科學性有了更清晰的認識，并且在臨床上獲得了良好的應用效果，引起了醫學界的關注。從中醫三因制宜理論出發，因人制宜，根據患者體質特點給予不同的治療劑量，體質較弱者每次給予80 mL，體質較強者每次給予100 mL，治療時長通常為7 d。一項大承氣湯化裁保留灌腸對膿毒血癥相關凝血功能障礙進行干預的隨機對照研究顯示，相比于傳統的溫清水灌腸對照組，大承氣湯灌腸治療組治療后凝血指標改善更為優異，患者的昏迷時間、機械通氣時間也更短，且患者滿意率更高，表明灌腸療法可有效調節凝血纖溶和免疫炎癥反應［32］。

4 討論與展望

膿毒癥患者易出現凝血功能障礙，其中輕癥患者僅表現為凝血指標紊亂，而重癥患者則會出現DIC。目前，膿毒癥相關凝血功能障礙的發病機制主要包括炎癥系統的激活，促凝系統上調，抗凝系統下調，纖溶抑制等。同時，炎癥反應和凝血激活二者可相互促進，引發凝血級聯應，加重病情。然而，全球還未出現一種統一的治療方案。由于患者的異質性，西藥治療在不同研究中取得的效果各不相同，且存在出血風險。目前，研究主要集中在重組人可溶性血栓調節蛋白（rhsTM）和抗凝血酶的治療上，雖然日本已批準使用rhsTM和抗凝血酶治療膿毒癥相關凝血功能障礙，但其有效性仍需進一步研究證實。相對而言，中醫中藥治療本病臨床療效頗佳，且未發現明顯不良反應，藥物治療基礎上更有針灸等特色治療可供選擇，具有顯著優勢。但是，各醫家尚未就本病的辨證分型得出統一結論；同時，對于本病多數研究停留在單中心小樣本臨床試驗階段，可信度差，說服力不夠；此外，針對本病的基礎研究也較少。究其原因，中醫本身存在多種辨證體系，各醫家對于本病更有自己的獨特理解，得出統一的結論較難。另一方面，多年來中藥治療本病一直未受到臨床重視，導致研究相對較少。針對目前存在的問題，接下來應增加關于中醫中藥的基礎研究；與此同時，各醫家應團結起來，組織召開具有代表性的會議，討論綜合意見，建立統一的辨證分型。此外，醫療機構和院校間可加強合作，共同開展大型多中心合作研究，從抗血小板聚集、減輕炎癥反應、恢復內皮損傷等角度出發，結合中藥多成分、多靶點、多通路的優勢以及特色中醫治療方面，為中醫藥治療優勢提供科學依據，增加中醫藥的國際認可度，以期讓全球患者獲益。綜上所述，中西醫結合治療膿毒癥相關凝血功能障礙是未來的必然趨勢，期待未來中醫藥治療能使更多患者獲益。