針刺治療帕金森病胃腸功能障礙的研究進展

郭藝璇 張海燕 張玉姣 陳少宗 王藝霏 （.山東中醫藥大學針灸推拿學院 濟南 5004；.山東中醫藥大學針灸研究院 濟南 5004）

帕金森病（Parkinson's disease，PD）是第二大常見的神經退行性疾病［1］。據統計，60 歲以上人群患病率為1%，而80 歲及以上人群的患病率上升至 3%~5%［2］。PD 的病理機制涉及多個腦區內神經元的損傷，目前比較公認的病理變化是黑質多巴胺能神經元的大量壞死，基底神經核團出現異常的神經活動［3］，導致病人出現肌肉僵直﹑靜止性震顫﹑步態失調等運動癥狀和焦慮﹑抑郁﹑胃腸功能障礙等非運動癥狀［4］。與正常人群相比，便秘患者黑質多巴胺神經元密度明顯下降［5］，排便次數較少的患者患有PD 風險更高［6］。近期研究發現，PD 早期階段會出現腸道菌群失調，胃腸道出現錯誤折疊的α-突觸核蛋白（α-syn）和路易小體沉積，該病理改變早于中樞神經系統病變［7］。通過對PD 胃腸功能障礙的研究，人們提出了“PD可能始于腸道”的假說，但產生PD 的根本原因尚不清楚，目前也無有效的治愈方法。西醫主要通過藥物和手術緩解運動癥狀，但對胃腸功能障礙﹑抑郁等非運動癥狀效果不佳。

中醫藥治療PD 具有獨特優勢，尤其在疾病早期及改善PD 的非運動癥狀［8］。根據PD 臨床癥狀，中醫學將其歸為“顫證”范疇。其病位在腦，與肝脾腎密切相關。病機為脾胃功能失調，氣血生化無源，四肢失養，腦髓失充［9］。針刺療法作為治療胃腸功能障礙的優勢治療方案之一，具有良好的調節胃腸道效應。針刺療法在改善PD 胃腸道癥狀后，通過腦腸軸上行改善腦功能，達到“腦腸共調”的效果，取得了顯著的臨床療效。本文將從分子機制﹑神經通路﹑腸道菌群等方面綜述針刺治療PD 胃腸功能障礙的機制。

1 減少腸道α-syn 異常聚集

黑質致密部多巴胺神經元的減少是PD 的典型病理特征，造成這種病理損傷的源頭之一是α-syn異常沉積。研究發現，PD 大鼠的腸神經系統異常表達［10］。近年來，研究發現通過追蹤PD 大鼠注射在腸壁中的外源α-syn，證實了α-syn 從腸神經系統（ENS）經迷走神經上傳至中腦的結論［11］。殷穎等［12］認為胃竇的壁間副交感神經節變性及α-syn 蛋白的沉積是造成胃腸功能障礙的主要因素。馬雪等［13］用電針干預早期PD 小鼠，運用“從腸治腦”原則，使α-syn 在結腸及中腦中的表達顯著下降。韋波［14］證明“調神暢情”針法可以減少α-syn 在胃腸道和腦中的異常聚集，提示α-syn參與了電針改善PD 的胃腸障礙。

2 降低胃腸組織中NO 含量

NO 作為一種自由基和胃腸激素在PD 進展過程中起到重要作用。以往的研究對PD 大鼠的黑質及胃腸組織的一氧化氮合酶（nNOS）等含量進行檢測，發現NO 增多是造成PD 早期ENS 功能障礙的一個重要原因［15］。PD 患者ENS 中NO 的增多抑制ENS 肌間神經叢運動神經元及其支配的平滑肌細胞，黑質中NO 的積累啟動氧化應激進一步減少黑質致密部的多巴胺神經元，加重PD 癥狀。蓋聰等［16］發現電針可能通過提高nNOS 含量增加腦中血氧供應，為多巴胺神經元修復創造更好的微環境。黑龍江中醫藥大學團隊也驗證“調神暢情”針法能夠顯著降低 PD 胃腸組織細胞內NO 含量，并且效果優于普通針刺［17］。以上結果提示針刺可以通過減少ENS 中NO 含量以及調節nNOS 有效緩解PD 胃腸癥狀。

3 調節腦腸軸

腦腸軸是雙向調節中樞神經功能和胃腸功能的神經-內分泌網絡。它將中樞神經系統與胃腸系統聯系起來［18］。PD 的產生可能與腦腸軸的神經環路異常有關［19］。而針刺可能通過抗氧化應激﹑抗炎和抗凋亡通路以及調節基底神經節回路中的神經遞質平衡來保護多巴胺能神經元免受損傷［20］。針刺也可以通過足三里﹑天樞等脾胃經的穴位的治療恢復胃腸功能，進而通過腦腸軸上行通路調治腦功能［21］。針刺通過下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸及環磷酸腺苷通路（cAMP -PKA -CREB）恢復正常腦功能后，通過腦腸軸下行通路完成對胃腸功能的調節［22］。

迷走神經是傳入信息的上行通路，是構成腦腸軸的重要結構，而且是腦直接支配胃平滑肌重要途徑［23］。在針刺足三里觀測迷走神經復合體中P 物質的含量和觀測c-fos 在迷走神經背核中的表達以及電針對迷走神經背核中NMDAR 影響的實驗中，可以得知電針可以影響迷走中樞核團，增強大鼠胃肌電活動［24］。一系列實驗證明針刺脾胃經的穴位改善外周迷走神經活性，從而改善胃腸動力，減少PD 發展過程中便秘等癥狀的發生［25］。

在胃腸激素方面，腦-腸肽概念的誕生將胃腸與中樞神經系統聯系起來，為PD 從腸治腦的治療提供可行的通路。研究表明，PD 疾病進展過程中CCK﹑Nasfatin-1 的含量先上升后下降，SP 的含量隨多巴胺神經元的減少而下降，許多腦腸肽的失調可以加快PD 胃腸癥狀的形成［26］。電針顯著改善了PD 模型動物腦黑質和血清中的CCK 水平，顯著逆轉了PD 大鼠黑質和血清中6-OHDA 誘導的SST水平下降，大鼠血清中的GAS 或PYY 水平分別通過電針刺激顯著改善或降低［27］。電針治療通過調節大鼠的腦腸肽維持食欲，抑制胃酸分泌，刺激胃腸蠕動和胃排空以改善胃腸功能障礙的癥狀［28］。

4 調節腸道菌群

從2010 年至今，腸道菌群對帕金森胃腸功能的影響逐漸為生物學界所重視。許多針對腸道菌群的研究證明，腸道菌群及其代謝產物可能從調節神經遞質的釋放，激活促炎因子的表達以及提高免疫應答等方面通過“腦-腸-菌”軸，雙向調節腦部與胃腸部的疾病［29］。許多團隊都提出假設：微生物群的失調是造成PD 小鼠模型中標志性運動和胃腸道功能障礙的必要條件［30-31］。腸源性高水平表達的微生物其代謝產物是導致神經元損傷的重要原因［32］。針刺可以雙向調節PD 大鼠的腸道菌群和抑制中腦黑質促炎因子的釋放［33］，還可以使腸道菌群多樣性恢復正常［34］，減少菌群生成毒性神經炎性物質上傳中樞以及恢復菌群活性［33］。腸道菌群的調節不僅可以通過對腸黏膜屏障的治療來緩解PD 的行為缺陷［34］，還可以減少α-syn﹑促炎因子等物質在腦腸軸中聚集來減緩黑質中多巴胺神經元的損傷，從而達到間接地調節腦腸軸下行通路，緩解PD 胃腸癥狀。

5 調節氧化應激

氧化應激也是帕金森發病的重要病因［35］。許多研究表明，PD 患者腦內出現異常的氧化應激，具體表現為黑質中谷胱甘肽和鐵蛋白的減少，過氧化氫的增多，甚至出現線粒體呼吸鏈復合物I 活性降低以及小膠質細胞的激活［36］。針刺足三里﹑陽陵泉等穴以腸治腦也被證明可以降低PD 大鼠的SOD﹑GSH-Px﹑MDA 的含量［37］，調節鐵蛋白相關氧化應激［38］。針刺還能夠減少腦中NO﹑MAC-1﹑iNOS﹑COX-2 達到抑制PD 大鼠小膠質細胞的激活和炎性反應［39］。氧化應激改善PD 患者胃腸癥狀的主要機制是通過抗氧化和抗細胞凋亡保護黑質紋狀體系統［40］，保持腦腸軸的正常功能，從而達到間接調控腸神經系統的目的。目前有關針刺通過改善氧化應激直接影響胃腸功能的實驗較少，其機制還有待研究。

6 討論

目前關于PD 的大部分研究都著眼于PD 的運動癥狀，而對于非運動癥狀關注較少。PD 胃腸功能障礙的發作機制以及治療手段在世界范圍內仍是一個難題，腦腸軸理論為此提供了廣闊的思路。多項數據顯示胃腸功能障礙與PD 的發病息息相關，腦腸軸上行和下行通路的異常以及中樞神經系統的損傷都可能造成PD 的進一步發展。胃腸癥狀先于PD 運動癥狀出現［41］，有數據顯示便秘的PD患者更容易產生焦慮﹑抑郁等情緒［42］，說明腦腸軸在溝通中樞與外周﹑調節腦腸功能等方面具有不可替代的作用。

針灸治療PD 和消化系統疾病已有大量的臨床數據驗證。針刺可以通過多種機制減輕PD 患者的胃腸癥狀，如調節患者腸道菌群，減少α-syn 的異常積聚，抑制黑質中的氧化應激，保護神經環路，調節免疫異常等。針刺可能是治療PD 胃腸癥狀的一種新穎而高效的療法，尤其是在PD 早期便秘﹑流涎等非運動癥狀剛剛出現時。有關針灸起效的機制仍需基礎和臨床研究進一步驗證，隨著神經生理學和分子生物學的不斷發展，隨著中醫理論研究的不斷深入，人們將會加深對腦腸軸的了解，針灸治療PD 胃腸癥狀的機制也將被逐步揭示。