基于肝肺相關理論探討新冠肺炎合并肝損傷的發病機制和中醫防治方法

梁惠卿 吳曉紋 劉垚昱 肖群霞 陳悅 黃稚真 鄭燕茹 胡敏 陳少東 （.廈門市中醫院感染科 福建 廈門 6009；.福建中醫藥大學中醫系 福州 50；.廈門大學醫學院中醫系 福建 廈門 600）

新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19），簡稱新冠肺炎，屬于中醫疫病范疇，與“濕﹑熱﹑瘀﹑毒﹑虛”相關的新冠肺炎作為一種呼吸道傳播的烈性傳染病，具有傳播迅速﹑發病急驟﹑死亡率高，且無特效藥物等特點，對國家經濟與人民群眾的工作生活沖擊極大。中醫藥在新冠肺炎診療方面已發揮重要優勢。新冠肺炎除造成呼吸系統損傷外，還表現為不同程度的肝臟損傷［1-2］，甚至出現肝衰竭導致病情急劇惡化。Chen等［3］在《柳葉刀》雜志發表的臨床研究顯示，來自武漢99 例COVID-19 患者中，43 例（43.4%）存在肝功異常。因此，在新冠肺炎治療中，要關注患者肝臟損傷情況，及時有效地施予干預措施有利于患者康復，防止病情進展。

1 新冠肺炎合并肝損傷的西醫發病機制

冠狀病毒是人類和脊椎動物的重要病原體，有α﹑β﹑γ﹑δ4 個屬，能引起人類呼吸道﹑胃腸道﹑肝臟和中樞神經系統疾病［4］。目前研究表明，新冠肺炎患者的肝損傷主要包括以下3 個方面：一是病毒直接損害引起的炎性細胞因子風暴綜合征；二是膽管功能障礙相關的淋巴細胞持續過度激活及缺血缺氧導致的再灌注損傷；三是藥物相關性肝損傷。

新冠肺炎患者早期臨床癥狀并不嚴重，而在疾病后期體內常突發炎癥因子不受調控釋放，導致病情急轉直下，甚者因迅速出現多器官功能障礙（multiple organ dysfunction syndrome，MODS） 而死亡。新冠病毒所致的嚴重肺損傷加上機體免疫功能的損害，以及細胞因子在循環系統中堆積而導致的全身細胞因子風暴，進一步引起MODS［5］，即為新冠肺炎病毒導致肝損害及全身器官受累的原因之一。

Zhong 等［6］研究發現，膽管細胞特異性高表達新冠病毒受體血管緊張素轉化酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2），其表達模式揭示了新冠病毒可能直接感染膽管細胞，損傷膽管細胞并導致膽管功能障礙，而膽管上皮細胞在肝再生和免疫反應中發揮關鍵作用。ACE2 陽性膽管細胞通過與病毒結合，引起膽汁淤積，從而激發炎性反應導致肝臟損傷。

治療新冠肺炎的藥物也是導致患者肝損傷的原因之一。常用的抗病毒藥物洛匹那韋﹑利托那韋主要經肝臟代謝，其常見不良反應包括肝功能異常［7］。另外，對于部分原本存在肝臟基礎疾病的患者，如病毒性肝炎﹑酒精性肝病﹑脂肪肝等，其在用藥過程中發生肝功能異常的風險較無肝臟基礎病變患者增高［8］。

2 基于肝肺相關理論探討新冠肺炎合并肝損傷的病因病機

新冠肺炎屬于中醫學“疫病”“癘氣”等范疇，其起病以發熱﹑乏力﹑干咳為主，少數患者可伴有納差﹑腹痛﹑腹瀉等，具有極強的傳染性，可通過呼吸道飛沫等多種途徑傳播。新冠肺炎的致病因素為濕毒，核心病機為濕毒壅肺，阻遏氣機。該病病位在肺，多涉及脾﹑胃﹑肝，重癥期可波及心﹑腎。肝肺在經脈絡屬﹑氣機升降﹑氣血調節﹑水液代謝方面密切相關，在病理上互相影響。

2.1 經絡傳變相關

《靈樞·經脈》云：“肝足厥陰之脈，屬肝，絡膽，上貫膈，布脅肋……其支者，復從肝別，貫膈，上注肺。”十二經脈的氣血循環流注順序是起于肺經，止于肝經，肝經與肺經首尾相連，使經脈氣血循環流注生生不息。新冠肺炎“疫戾之氣”首犯肺衛和手足太陰經，涉及手足少陽經，若診療不及時或病邪太過﹑正氣不足，病情加重，進入后期，可由太陰順傳至少陰﹑厥陰，甚至直中三陰經，病情危篤。

2.2 五行生克相因

從五行生克制化而言，肺屬金，肝屬木，在五行中屬相乘﹑相侮關系。“溫邪上受，首先犯肺”，邪氣壅塞，肺氣不利，肺失清肅，燥熱內盛，可傷及肝陰，致肝陽亢逆，出現頭痛﹑易怒﹑脅肋脹痛等肺病及肝之候，即“金亢制木”。肝郁化火，或肝火上炎，可耗傷肺陰，使肺氣不降，出現咳嗽﹑胸痛﹑咯血等肝火犯肺證，即“木火刑金”“木旺侮金”。

2.3 氣機升降失常

從肝肺氣機升降上，《素問·刺禁論》云：“肝生于左，肺藏于右。”《素問·陰陽應象大論》云：“左右者，陰陽之道路也。”肝木行陽氣升于左，肺金行陰氣降于右，陰陽升降，以維持人體氣機功能的正常。肝主疏泄，條達氣機；肺主肅降，調節一身之氣與水液的運行。肝與肺一生一殺，一左一右，一升一降，兩經相交接于肺中，為全身氣機升降之樞紐，古人將二者關系形容為“龍虎回環”。新冠肺炎“疫戾之氣”上犯于肺，郁閉肺絡，清氣不宣，肺之右降不及，肝陽過升，肝之左升太過，氣機失常﹑陰陽交困﹑治節失司而出現肝肺相關癥狀［9］，甚至涉及中焦脾胃﹑下焦腎臟，或內閉外脫而亡。

2.4 陰液代謝失調

在水液代謝上，肺主行水，能夠推動和調節全身水液的輸布和排泄，乃水之上源；肝主疏泄，通利三焦，能夠促進水液正常代謝。在血液代謝上，肺朝百脈，主治節，能夠助心行血；肝主藏血，能夠調節血量。二者均在人體陰液代謝上起著重要的作用。新冠肺炎“疫戾之氣”由口鼻而入，蘊結肺部，阻滯陰液運行代謝，穢濁內生，濕熱﹑痰濁﹑瘀毒并重，郁阻肺絡，臨床表現為發熱﹑呼吸困難﹑咳嗽咳痰﹑唇甲紫紺；濕痰瘀濁阻滯于肝，肝失疏泄，濕邪化熱，肝膽火旺，出現黃疸﹑口干口苦﹑肝區疼痛，嚴重者可見譫語﹑二便不通。

3 基于肝肺相關理論探討新冠肺炎合并肝損傷的中醫治療

《臨證指南醫案》云：“肝為風木之臟，因有相火內寄，體陰而用陽。”肝主疏泄，其氣以升發為順，性喜條達而惡抑郁；肝主藏血，養肝體，陰血不虧，方可使肝的升動之性既沖和條達，又不致亢逆為害。《素問·靈蘭秘典論》云：“肺者，相傅之官，治節出焉。”肺主宣發和肅降，治理和調節津液的輸布﹑運行和排泄。從肝肺關系論治新冠肺炎，病邪侵襲，首當解毒宣肺，以恢復肝肺氣機為要；肝膽同司疏泄，共主勇怯，肝失條達，膽失疏泄，肺失清肅，燥熱內盛則當利膽清肺或清肝肅肺；邪去正易衰，肝為藏血之臟，肺為嬌臟﹑喜潤惡燥，表現為營陰不足，故當養肝潤肺為要。

3.1 解毒宣肺

疫毒侵襲肺衛，內蘊肝膽，肝肺氣機不利，肺氣郁滯則見咳嗽氣短，甚者呼吸困難，不足以息；“肝者罷極之本，營之居也”，毒邪內犯肝膽，內耗營血，機體失于滋養，故癥見乏力氣短﹑神疲肢倦等；邪氣聚集不行，化為毒熱，煎熬津液則口干﹑口苦﹑小便短赤。治宜清肝解毒宣肺，方用甘露消毒湯合銀翹散加減。具體藥物組成如下：滑石15 g，茵陳10 g，黃芩10 g，木通5 g，射干4 g，石菖蒲6 g，川貝母5 g，連翹4 g，薄荷4 g，藿香4 g，白豆蔻4 g，連翹9 g，銀花9 g，苦桔梗6 g，竹葉4 g，生甘草5 g，芥穗5 g，淡豆豉5 g，牛蒡子9 g。陳靈等［10］研究發現，131 名新冠肺炎患者服用甘露消毒湯治療皆可獲得臨床治愈結局，說明甘露消毒湯治療新冠肺炎患者具有普適性和有效性，可用于治療瘟疫類疾病。

3.2 利膽清肺

肝居右脅，膽附于其短葉間，二者在經絡循行中相互絡屬，密不可分。肝失疏泄，膽汁不循常道，壅塞不通，上溢肌膚﹑眼目，下注膀胱，癥見身目尿黃；肺失清肅，癥見咳嗽咽干。治宜“分消上下，如溫膽湯之走泄”，方擬蒿芩清膽湯合瀉白散加減，共奏利膽祛濕﹑清熱宣肺之效，具體藥物組成如下：青蒿6 g，竹茹9 g，半夏6 g，赤茯苓9 g，黃芩9 g，枳殼6 g，陳皮4 g，碧玉散9 g，地骨皮20 g，炒桑白皮20 g，粳米15 g，炙甘草3 g。李斌等［11］研究以蒿芩清膽湯清利濕熱﹑和解少陽﹑暢達三焦﹑分消濕熱疫毒，截斷疫毒入于里，取得了很好的療效。

3.3 清肝肅肺

疫毒為天行疫癘之氣，起病急，傳變快，肝受其所感，最易釀生火熱。火邪內陷厥陰，兼素體屬熱者，易外火引動內火，火性升散，形成肝火上炎之候，癥見口苦﹑目赤﹑煩躁等；“溫病下不厭早”，如不早治，則疫氣深入營分，灼傷營陰，甚則邪入血分，動血耗血，則有內閉外脫之患。治宜清肝瀉火﹑肅降肺氣，方予龍膽瀉肝湯合麻杏石甘湯加減。具體藥物組成如下：酒炒龍膽草6 g，酒炒黃芩9 g，酒炒山梔子9 g，澤瀉12 g，木通9 g，車前子9 g，酒炒當歸8 g，生地黃20 g，柴胡10 g，生甘草6 g，麻黃9 g，杏仁9 g，炙甘草3 g，石膏20 g。現代藥理研究表明，龍膽草可通過調節機體免疫功能間接發揮抗病毒作用或抑制病毒介導的炎癥反應［12］。

3.4 養肝潤肺

疫毒屬火熱之邪，易煎熬陰液，又有耗血﹑動血之弊，故疫病后期，肺氣虛耗，肝臟陰血虧虛。又兼邪氣傷正，中焦脾胃不運，納運失調則營血生化乏源，肝陰更是不足。治宜養陰柔肝﹑潤肺生津，用藥上應順應肝肺之生理特性，不宜剛宜和，不宜伐宜柔，方擬一貫煎合竹葉石膏湯加減。具體藥物組成如下：北沙參20 g，麥門冬 10 g，生地黃 15 g，當歸8 g，枸杞子15 g，川楝子12 g，竹葉6 g，石膏15 g，人參8 g，半夏9 g，甘草6 g，粳米10 g。這與李曉鳳等［13］從中醫五運六氣出發，認為新冠肺炎恢復期應顧護肝陰，選用一貫煎加減治療的理論相符。

4 驗案舉隅

患者張某，男，31 歲，2021 年10 月29 日初診。主訴：反復發熱12 d。患者于2021 年10 月29 日無明顯誘因出現發熱，測體溫38.1 ℃，伴咽痛，就診發熱觀察科，新冠病毒核酸檢測結果為陽性，胸部CT提示病毒性肺炎可能性大。2021 年10 月30 日開始予莫西沙星抗感染﹑奧司他韋抗病毒治療，患者仍反復發熱。2021年11月10日患者發熱，以低熱為主，無畏寒，測得體溫37.3 ℃，伴干咳，無痰，乏力，納差，飲食量較前減少約1/3，口干不苦，夜寐安，小便黃﹑量尚可，大便調，舌質紅苔微黃膩，脈弦細。既往無肝病史，否認飲酒史。查體：皮膚鞏膜輕度黃染，未見肝掌﹑蜘蛛痣。肝功能：ALT 186 U/L，AST 97 U/L，TB 42.5 μmol/L，DB 31.3 μmol/L 。新冠病毒核酸檢測：陽性。中醫診斷：濕毒疫（濕熱留戀，肝陰虧虛證）。西醫診斷：（1）新冠肺炎；（2）肝功能不全。以治柔肝養陰﹑清解余邪，方用一貫煎合竹葉石膏湯﹑五金散加減。藥物組成如下：北沙參20 g，麥門冬10 g，生地黃 15 g，當歸8 g，枸杞子15 g，郁金8 g，雞內金10 g，海金沙8 g包煎，七寸金10 g，竹葉6 g，石膏15 g，黨參15 g，法半夏9 g，甘草5 g。共5 劑，水煎服，早晚飯后溫服。2021 年11 月15 日二診，服上藥5 劑后，患者未再發熱，口干較前改善，偶有咳嗽，干咳無痰，納食尚可，小便淡黃，量較前增多，大便調，舌淡紅苔薄白，脈弦細。新冠病毒核酸檢測：陰性。守上方繼進5 劑以鞏固療效。2021 年11 月20 日三診，患者復查肝功正常，新冠病毒核酸檢測：陰性。

按：患者系濕熱﹑疫毒互結，搏擊體內，損傷正氣，焦灼津液，兼疫病后期，肺氣虛耗，正氣虛少，脾胃不調，二者相合，故機體陰液不足失于濡養則見口干﹑干咳﹑納食減少等。疫病后期，余邪留戀，耗傷陰液，陰虛生內熱，故見發熱，熱勢不揚。肝肺氣機相關，肝體陰而用陽，肝陰不足則當顧護肝陰。但患者屬溫病后期，濕熱余邪未退，故當兼顧清除濕熱毒邪，方擬一貫煎合竹葉石膏湯﹑五金散加減。方中生地黃﹑枸杞子﹑當歸﹑沙參﹑麥門冬滋陰養血柔肝；濕熱留戀，余邪未凈，正氣已傷，故以竹葉﹑石膏﹑黨參清補肺氣，清除余邪。“黃家所得，從濕得之”“諸病黃家，當利其小便”，故以郁金﹑雞內金﹑海金沙﹑七寸金清熱利濕，利膽退黃，導濕邪從小便而去。

5 小結

新冠病毒不僅導致肺部病變，也易合并肝損傷，而肝損傷是新冠肺炎膿毒癥加重和感染性休克的關鍵危險因素［14］。肝肺在經絡﹑五行﹑臟腑氣機﹑陰液代謝等方面相互聯系，相互影響。“疫戾之氣”侵襲兩臟，二者平衡關系被打破，則易產生相乘﹑相侮病變。邪毒入侵機體首當解毒，治以清肝解毒﹑宣肺解表；毒邪侵犯膽道影響膽汁排泄，則當利膽清肺；疫毒易釀生火熱，火陷厥陰，則有生風動血之弊，治以清肝肅肺；溫病后期，陰液不足，故當以養肝肺二臟之陰為主。綜上所述，新冠肺炎雖以治肺為主，但基于五臟一體，肝升肺降，應兼顧肝臟，未病先防，既病防變。