沙庫巴曲纈沙坦對不同類型心力衰竭患者療效及安全性的Meta分析

祝慧 李昕璽 商雪 趙嘉昊 徐會圃

左室射血分數（Left ventricular ejection fraction，LVEF）與心力衰竭（Heart failure，HF）患者的治療及預后等密切相關，HF 分為射血分數降低型心衰（HF with reduced EF，HFrEF）、射血分數保留型心衰（HF with preserved EF，HFpEF）及射血分數中間值型心衰 （HF with mid-range EF，HFmrEF）[1]。隨著人口老齡化進程加快，HF 的患病率及病死率逐漸升高[2]。沙庫巴曲纈沙坦（LCZ696）是血管緊張素Ⅱ受體抑制劑纈沙坦與腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲按1:1 的比例復合而成的產物，是一種新型的抗HF 藥物[3]。其既可以抑制腎素-血管緊張素-醛固酮（RAAS）系統，也可以抑制腦啡肽酶和阻滯血管緊張素受體[4]。研究表明，LCZ696 對HF 患者具有良好的治療效果[5]。因此，本研究采用薈萃分析的方法，對不同類型HF 患者應用LCZ696 治療的有效性和安全性進行評價，為臨床合理用藥提供依據。

1 材料與方法

1.1 納入與排除標準納入標準：①隨機對照實驗（Randomized controlled trial，RCT）；②明確診斷為HF；③中/英文文獻；④每組樣本量在100 例以上；⑤實驗組及對照組分別在常規治療的基礎上給予LCZ696 和ACEI/ARB 類藥物；⑥至少對其中一項結局指標進行描述。排除標準：①非RCT 研究；②未明確診斷為HF；③非中/英文文獻；④不設立對照組或對照藥物非ACEI/ARB；⑤無結局指標描述；⑥重復發表、數據不完整及無法獲取原始數據的文獻；⑦病例報告、回顧性研究、綜述、相關指南及專家共識。

1.2 結局指標①LEVF；②高鉀血癥；③血管性水腫；④低血壓；⑤腎功能惡化；⑥總不良反應事件；⑦HF 再住院率；⑧全因死亡率。

1.3 檢索策略檢索知網、萬方、維普、中國生物醫學數據庫、PubMed、EBSCO、Web of Science、OPENGREY 數據庫，中文檢索詞為“沙庫巴曲纈沙坦”、“心力衰竭”，“隨機對照試驗”，英文檢索詞為“heart failure”、“LCZ696”、“sacubitril/valsartan”、“ACEI/ARB”、“RCT”。

1.4 文獻篩選及質量評估由兩名評價員獨立完成。通過閱讀題目、摘要對文獻進行初篩，結合納入及排除標準對初篩文獻進行全文閱讀，選取合格文獻并提取相關數據。兩名研究人員根據GRADE和Cochrane tool RoB2 進行偏倚風險評估。意見不一致時，與第三名評價員進行討論。

1.5 統計學分析二分類變量采用RR及95%CI作為統計學指標；連續性變量采用均方差（Mean difference，MD）以及95%CI作為統計學指標。Ⅰ2作為異質性評估指標，對于低中異質性（Ⅰ2<50%）采用固定效應模型進行分析，對于高異質性（Ⅰ2>50%）采用隨機效應模型進行分析。當Ⅰ2>50%時，進一步探索異質性來源。Begg's test 和Egger's test 評估發表偏倚；敏感性分析評估納入研究對于整體結果的影響；Meta 回歸分析評估總體異質性的潛在來源。所有統計分析均使用RevMan5.4，RoB2 和Stata16.0進行。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻篩選流程見圖1，共檢出2 451 篇文獻，去除重復文獻1 370 篇，通過閱讀文題和摘要，排除病例報道、動物實驗及與研究目的無關的文獻985篇，初篩出96 篇文獻。進一步閱讀全文排除無相關數據的87 篇，最終納入文獻9 篇。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入研究的基本信息納入研究的9 篇文獻基本信息見表1。

表1 文獻的基本特征

續表1

2.3 采用Cochrane 風險偏倚工具RoB2 對各項納入研究進行偏倚風險評估9 項研究均為隨機對照臨床實驗，6 項研究采用隨機數字表法，3 項研究未表明具體隨機方法；7 項研究對結局的測量使用盲法，各項研究均屬完整結局報告，未出現選擇性報告偏倚。見圖2、3。

圖2 意向性分析

2.4 結局指標Meta分析

2.4.1 5 項研究[6，7，12～14]報道了LVEF，見圖4。結果顯示，LCZ696 與ACEI/ARB 相比，在改善LEVF 上差異有統計學意義（MD=1.55，95%CI：0.70～2.40，P<0.05，Ⅰ2=52%）。Begg's testP=0.806，Egger's testP=0.830，提示無明顯發表偏倚。為明確異質性來源，我們進行了敏感性分析及Meta 回歸分析，結果顯示沒有單個研究偏離總體結果，不支持發表年份（P=0.341）及HF 類型（P=0.171）作為異質性主要來源。亞組分析顯示，無論是HFrEF 亞組還是HFpEF 亞組，在改善LEVF 上差異均有統計學意義（P<0.05）。

圖4 LEVF 總體及亞組分析

2.4.2 9 項研究[6～14]均報道了高鉀血癥的發生率，見圖5。結果顯示，LCZ696 與ACEI/ARB 相比，沒有增加高鉀血癥的風險（RR=1.06，95%CI：0.92～1.23，P=0.43，Ⅰ2=36%）。Egger's test（P=0.001）提示存在發表偏倚，因此本組結果需謹慎對待。亞組分析顯示，兩亞組在高鉀血癥發生率上差異均無統計學意義（P=0.25 及P=0.77）。

圖5 高鉀血癥總體及亞組分析

2.4.3 8 項[7～14]研究報道了血管性水腫的發生率，見圖6。結果顯示，LCZ696 與ACEI/ARB 相比，發生血管性水腫的風險較高（RR=1.79，95%CI：1.07～2.97，P<0.05，Ⅰ2=28%）。Begg's testP=0.764，Egger's testP=0.650，提示無明顯發表偏倚。亞組分析顯示，在HFrEF 亞組，LCZ696 與ACEI/ARB 相比差異無統計學意義（P=0.52）；在HFpEF 亞組，LCZ696 血管性水腫發生的風險較高（P<0.05）。

圖6 血管性水腫總體及亞組分析

2.4.4 9 項研究[6～14]均報告了低血壓發生例數，見圖7。結果顯示，LCZ696 與ACEI/ARB 相比，增加了低血壓的發生風險（RR=1.48，95%CI：1.36～1.62，P<0.05，Ⅰ2=0%）。Begg's testP=0.283，Egger's testP=0.465，提示無明顯發表偏倚。亞組分析顯示，兩亞組在低血壓發生率上差異均有統計學意義（P<0.05）。

圖7 低血壓總體及亞組分析

2.4.5 7 項研究[6～12]報道了腎功能惡化的例數，見圖8。結果顯示，LCZ696 與ACEI/ARB 相比，降低了腎功能惡化的風險（RR=0.82，95%CI：0.68～0.97，P<0.05，Ⅰ2=48%）。Begg's testP=0.548，Egger's testP=0.520，提示無明顯發表偏倚。亞組分析顯示，在HFrEF 亞組，腎功能惡化差異無統計學意義（P=0.51）；在HFpEF 亞組，LCZ696 降低了腎功能惡化的發生率（P<0.05）。

圖8 腎功能總體及亞組分析

2.4.6 8 項研究[6～10，12～14]對總不良事件進行報道，見圖9。結果顯示，LCZ696 與ACEI/ARB 相比，沒有增加不良事件的發生率（RR=0.99，95%CI：0.97～1.00，P=0.06，Ⅰ2=23%）。Begg's testP=0.536，Egger's testP=0.805，提示無明顯發表偏倚。亞組分析顯示，兩亞組在不良事件發生率上差異均無統計學意義（P=0.12 及P=0.24）。

圖9 總不良事件的總體及亞組分析

2.4.7 4 項研究[7～10]對心衰再住院情況進行統計，見圖10。結果顯示，LCZ696 與ACEI/ARB 相比，可以降低心衰再住院的風險（RR=0.81，95%CI：0.74～0.90，P<0.05，Ⅰ2=33%）。Begg's testP=0.734，Egger's testP=0.280，提示無明顯發表偏倚。亞組分析顯示，兩亞組中LCZ696 均可降低心衰再住院的風險（P<0.05）。

圖10 心衰再住院的總體及亞組分析

2.4.8 6 項研究[7～12]對全因死亡率進行統計，見圖11。結果顯示，LCZ696 與ACEI/ARB 相比，可以降低全因死亡的發生風險（RR=0.89，95%CI：0.82～0.95，P<0.05，Ⅰ2=0%）。Begg's testP=0.452，Egger's testP=0.421，提示無明顯發表偏倚。亞組分析顯示，在HFrEF 亞組，LCZ696 能降低全因死亡的發生風險（P<0.05）；在HFpEF 亞組，兩藥物在全因死亡發生率上差異無統計學意義（P=0.66）。

圖11 全因死亡的總體及亞組分析

3 討論

本篇Meta分析對納入的9 項研究、16 234 例心衰患者進行了有效性和安全性方面的總結。結果表明，LCZ696 與ACEI/ARB 相比，改善了LEVF，降低了心衰再住院的風險，且差異有統計學意義。此外，LCZ696 還降低了全因死亡及腎功能惡化的發生率；但在HFpEF 亞組中，兩藥物在全因死亡率上差異無統計學意義，在HFrEF 亞組中，兩藥物在腎功能惡化發生率上差異無統計學意義。在高鉀血癥及總不良反應發生率上兩藥物差異無統計學意義，但LCZ696 有明顯的導致低血壓及血管性水腫發生的風險。

近年來，心血管疾病的負擔在全球范圍內持續增加，心血管疾病的最后一個共同途徑是HF[15]。心衰涉及的病理生理機制較為復雜，心衰時RAAS 系統與交感神經激活的同時腦鈉肽系統也被激活[16]。目前，指南推薦的關于HF 的治療已形成以RAAS抑制劑、β 受體阻斷劑等為基礎的綜合治療[17，18]。LCZ696 作為目前治療HF 的新型藥物之一，已被證實可以改善HF 患者的癥狀和預后[19]。LCZ696 是一種血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑類藥物[20]，可以通過阻斷RAAS、阻止腦鈉肽分解從而減輕心臟前負荷、延緩心肌肥厚和心室重構，使HF 患者獲益[21]。此外，LCZ696 具有穩定心律失常[22]、預防心肌梗死[23]導致的心功能受損的作用。最近的研究表明，LCZ696 在難治性高血壓[24]及糖尿病[25]長期控制中也發揮著重要作用。

本研究意義在于：①本次Meta分析納入的都是大樣本研究，更具有代表性；②在之前Meta分析的基礎上添加了新研究，是對之前Meta分析的補充和更新；③通過亞組分析，進一步闡明LCZ696 對不同類型心衰的療效及安全性，對臨床更具有指導意義。本研究屬于描述性二次分析，其本身存在一些局限性：①納入的部分研究[6，13，14]在分配隱藏、盲法和病例失防等方面未做詳細描述；②缺乏關于LCZ696 在HFmrEF 患者中的大規模、多中心臨床研究；③在對LVEF 的研究中，納入的樣本量相對較少，對于此類研究結局，還需進一步大樣本量研究，增加可信度；④對于LVEF 的研究結果，提示高度異質性（Ⅰ2=52%），盡管采用Begg's test 和Egger's test、敏感性分析以及Meta 回歸分析進行評估，研究結果仍需謹慎對待。

綜上所述，本研究通過對LCZ696 在不同類型HF 患者有效性和安全性的Meta分析，進一步證實LCZ696 在HF 治療方面的優勢，為臨床醫生合理用藥提供了進一步的指導。LCZ69 不僅可以改善心衰患者LEVF，還可以降低HF 再住院及全因死亡的風險，此外還有腎功能保護作用，但應警惕低血壓及血管性水腫等不良反應的發生。因此，對于HF 患者早期使用沙庫巴曲纈沙坦，不僅可以緩解癥狀，還可以改善預后，但同時要密切監測藥物的副作用。