二甲雙胍聯合來曲唑對多囊卵巢綜合征合并不孕患者內分泌代謝的影響

劉昕媛

（河南省洛陽市婦幼保健院生殖醫學科 洛陽 471000）

多囊卵巢綜合征（PCOS）是一種常見的內分泌與代謝異常綜合征，多發于青春期及育齡期女性[1]。患者常伴有高雄激素血癥、排卵障礙、月經紊亂、代謝紊亂與胰島素抵抗等臨床癥狀，若未及時治療可能誘發不孕[2]。目前認為卵泡發育異常所致的排卵障礙是誘發多囊卵巢綜合征伴不孕癥的主要原因，因此治療應以誘導排卵、恢復正常月經、改善高雄激素、調節內分泌為主。來曲唑是一種新型誘導排卵藥物，可通過中樞性、外周性作用抑制芳香化酶活性，提高卵巢對激素的反應性。但單獨使用來曲唑難以獲得預期療效，且易出現胰島素抵抗等并發癥[3～4]。作為一種胰島素受體增敏劑，二甲雙胍可直接作用于糖代謝過程，保護受損胰島β 細胞，抑制肝糖原產生，改善胰島素抵抗，降低代謝綜合征發生風險[5～6]。但國內外關于二甲雙胍聯合來曲唑治療效果與作用機制的報道較少。基于此，本研究采用前瞻性隨機對照研究，分析多囊卵巢綜合征合并不孕患者采用二甲雙胍聯合來曲唑治療后性激素、卵巢功能、糖脂代謝的變化。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 按照隨機數字表法將2019 年1 月至2020 年11 月就診于洛陽市婦幼保健院的202 例多囊卵巢綜合征合并不孕患者分為對照組與實驗組，各 101 例。對照組年齡 23～35 歲，平均（28.02±3.32） 歲；體質量指數 （BMI）22～32 kg/m2，平均（26.85±1.43）kg/m2；多囊卵巢綜合征病程（5.46±1.28）年；不孕癥病程（3.65±1.02）年。實驗組年齡24～34 歲，平均（28.36±3.02）歲；BMI 21～34 kg/m2，平均（27.02±1.36）kg/m2；多囊卵巢綜合征病程（5.64±1.19）年；不孕癥病程（3.59±0.98）年。兩組上述資料均衡性良好（P＞0.05）。本研究經河南省洛陽市婦幼保健院醫學倫理委員會審查批準（批準文號：河南省洛陽市婦幼保健院倫理字201800178 號）。

1.2 入組標準 （1）納入標準：符合多囊卵巢綜合征診斷標準[7]；已婚女性；有性生活，未采取避孕措施≥1 年未妊娠（排除男方因素）；自愿簽署知情同意書；BMI≤40 kg/m2。（2）排除標準：入組前 4 周接受降糖藥、降壓藥、避孕藥、胰島素增敏劑、激素類等藥物治療；具有相似臨床表現的其他病因，包括甲狀腺功能異常、庫欣綜合征、腎上腺腫瘤、高泌乳素血癥等；意識障礙或精神障礙；伴有臟器功能不全、嚴重心腦血管疾病與先天性內分泌紊亂等；感染性疾病或慢性疾病；飲酒、吸煙；其他原因導致的繼發性不孕癥；合并其他生殖系統疾病。

1.3 治療方法 對照組接受來曲唑治療：于月經第3～5 天口服來曲唑片（國藥準字H20133109）治療，2.5 mg/次，1 次/d，連續治療5 d 為1 個月經周期，共治療3 個月經周期。實驗組在對照組基礎上聯合二甲雙胍治療：于月經第3 天起口服鹽酸二甲雙胍緩釋片（國藥準字 H20051289）治療，0.5 g/次，3 次 /d，連續治療不間斷，共治療3 個月經周期。兩組均在月經第10 天開始通過陰道超聲監測卵泡，當子宮內膜≥8 mm、卵泡直徑≥18 mm 時，則注射10 000 IU注射用絨促性腺素（國藥準字H44020673），注射后1～2 d 內同房。

1.4 觀察指標 （1）在治療的第3 個月經周期中，由同1 位B 超檢查師測定患者成熟卵泡數、誘排日子宮內膜厚度。按照Insler 宮頸評分法評估，包括黏液拉絲度、宮頸黏液量、細胞、結晶4 方面，共15 分，宮頸黏液分泌狀況與分值呈正比。（2）性激素與糖脂代謝水平。抽取患者治療前、治療3 個月經周期后月經第3～5 天的3 ml 晨起空腹靜脈血，離心分離血清，借助化學發光法測定血清促黃體生成激素（LH）、促卵泡刺激素（FSH）、雌二醇（E2）、睪酮（T）水平，配套儀器為電化學發光全自動免疫分析儀（貝克曼庫爾特Dxl800 型）；通過全自動生化分析儀測定血清高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、空腹血糖（FBG）水平，電化學發光法（試劑盒購自德國羅氏公司）測定空腹胰島素（FINS），儀器選用電化學發光分析儀（型號：cobas e602，廠家：德國羅氏公司），計算胰島素抵抗指數（HOMA-IR），即 HOMA-IR ＝FINS（mIU/L）×FBG（mmol/L）/22.5。（3）卵巢功能。于治療前、治療 3 個月經周期后月經第3～5 天，通過陰道超聲測定患者切面卵泡數目（FN）、卵巢體積（V）。（4）預后與不良反應。隨訪1 年，統計妊娠率、月經改善率、流產率。不良反應包括間歇性腹瀉、惡心、嘔吐等。

1.5 統計學方法 采用SPSS23.0 統計學軟件處理數據。計量資料以（）表示，采用t檢驗；計數資料用%表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組宮頸黏液評分、成熟卵泡數、誘排日子宮內膜厚度對比 實驗組宮頸黏液評分、成熟卵泡數、誘排日子宮內膜厚度均優于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組宮頸黏液評分、成熟卵泡數、誘排日子宮內膜厚度對比（）

表1 兩組宮頸黏液評分、成熟卵泡數、誘排日子宮內膜厚度對比（）

誘排日子宮內膜厚度（mm）對照組實驗組組別 n 宮頸黏液評分（分）成熟卵泡數（個）101 101 t P 7.85±2.21 11.29±3.02 9.238 0.000 1.82±0.38 2.11±0.41 5.214 0.000 7.52±2.02 10.75±3.32 8.353 0.000

2.2 兩組性激素水平對比 治療前，兩組性激素各項指標水平相比，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，實驗組血清FSH、LH、T、E2水平均低于對照組（P＜0.05）。見表 2。

表2 兩組性激素水平對比（）

表2 兩組性激素水平對比（）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

E2（pmol/L）治療前 治療后對照組實驗組組別 n FSH（U/L）治療前 治療后LH（U/L）治療前 治療后T（ng/ml）治療前 治療后101 101 t P 5.65±1.25 5.34±1.12 1.856 0.065 4.22±0.52*3.12±0.41*16.694 0.000 13.55±3.32 13.02±3.36 1.128 0.261 7.02±2.51*5.26±2.13*5.373 0.000 1.02±0.26 1.05±0.33 0.718 0.474 0.75±0.15*0.63±0.22*4.529 0.000 102.36±10.58 103.68±9.86 0.917 0.360 78.65±8.12*64.53±6.84*13.366 0.000

2.3 兩組糖脂代謝對比 治療前，兩組HOMA-IR、血脂水平相比，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，實驗組 TC、HDL-C、LDL-C 與對照組相比，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，實驗組TG、HOMA-IR 均低于對照組，差異有統計學意義（P＜ 0.05）。見表3。

表3 兩組糖脂代謝對比（）

表3 兩組糖脂代謝對比（）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

HDL-C（mmol/L）治療前 治療后對照組實驗組組別 n TG（mmol/L）治療前 治療后TC（mmol/L）治療前 治療后HOMA-IR治療前 治療后對照組實驗組t P 1.36±0.32 1.38±0.35 0.424 0.672組別 n LDL-C（mmol/L）治療前 治療后101 101 2.36±0.89 2.43±0.93 0.547 0.585 1.75±0.42*1.42±0.39*5.786 0.000 4.69±0.63 4.65±0.72 0.420 0.675 4.52±0.67 4.47±0.58 0.567 0.571 1.32±0.26 1.29±0.33 0.718 0.474 101 101 t P 3.40±0.64 3.28±0.58 1.396 0.164 3.25±0.55 3.22±0.51 0.402 0.688 7.02±2.65 6.95±2.33 0.199 0.842 4.02±1.86*3.11±0.86*4.463 0.000

2.4 兩組卵巢功能對比 治療前，兩組FN、V 相比，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，實驗組FN、V 均優于對照組（P＜0.05）。見表 4。

表4 兩組卵巢功能對比（）

表4 兩組卵巢功能對比（）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

V（cm3）治療前 治療后對照組實驗組組別 n FN（個）治療前 治療后101 101 t P 16.02±3.52 15.84±3.69 0.355 0.723 10.02±2.64*6.45±1.65*12.070 0.000 14.02±2.65 14.15±2.72 0.344 0.731 9.13±1.98*7.25±0.83*8.800 0.000

2.5 兩組預后相關指標對比 實驗組妊娠率、月經改善率均高于對照組（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組預后相關指標對比[例（%）]

2.6 兩組不良反應對比 實驗組不良反應發生率與對照組相比，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表6。

表6 兩組不良反應對比[例（%）]

3 討論

多囊卵巢綜合征伴不孕癥的病因尚未明確，多認為與高雄激素血癥、胰島素抵抗等有關，其中胰島素抵抗可誘發高胰島素血癥，對卵巢卵泡膜細胞產生作用，從而造成細胞層增厚，阻礙卵泡排出[8～9]。因此，積極改善胰島素抵抗在治療多囊卵巢綜合征伴不孕癥中具有重要作用。

二甲雙胍屬于胰島素受體增敏劑之一，可降低小腸對葡萄糖的吸收，減少肝臟糖原輸出，從而改善糖代謝水平與胰島素敏感性[10]。國際循證指南于2018 年將二甲雙胍作為治療多囊卵巢綜合征的一線用藥，其具有抗雄性激素、恢復排卵功能等效果[11]。張學蘭[12]研究報道，二甲雙胍用于多囊卵巢綜合征伴不孕中可調節患者血糖水平，改善內分泌水平，降低BMI。本研究結果顯示，實驗組宮頸黏液評分、成熟卵泡數、誘排日子宮內膜厚度與妊娠率、月經改善率均優于對照組，TG、HOMA-IR 低于對照組，可見多囊卵巢綜合征合并不孕患者采用二甲雙胍聯合來曲唑治療的效果明顯，可改善月經情況，調節胰島素抵抗，提高成熟卵泡數與妊娠成功率，究其原因在于：（1）來曲唑可抑制機體芳香化酶活性，阻斷雄激素轉換，降低雌激素水平，解除雌激素對下丘腦-垂體的負反饋，進而促進排卵與卵泡發育；（2）此外，二甲雙胍可改善胰島素水平，降低胰島素抵抗，減少胰島β細胞釋放，從而發揮減少雄激素分泌的作用。從聯合用藥安全性上看，實驗組治療期間出現9 例輕微不良反應，與對照組比無顯著差異（P＞0.05），說明聯合用藥安全性高，患者可耐受。

多囊卵巢綜合征伴不孕癥患者存在下丘腦-垂體-卵巢軸調節失衡，易提升垂體對促性腺激素釋放激素的敏感性，過量分泌LH 并對卵泡間質產生刺激，從而分泌過多雄激素。而卵巢內高雄激素水平會導致發育卵泡閉鎖，抑制卵泡成熟，難以形成優勢卵泡，從而誘發卵巢呈現出多囊性變化[13]。同時，小卵泡在卵巢內仍可持續分泌E2，而長期處于E2高水平狀態會進一步刺激下丘腦-垂體，引起LH 水平升高，最終形成持續性的無排卵循環。因此，調節性激素水平在促排卵中尤為關鍵。本研究結果顯示，實驗組治療 3 個月經周期后血清 FSH、LH、T、E2水平與FN、V 均優于對照組，可見二甲雙胍聯合來曲唑有助于調節多囊卵巢綜合征合并不孕患者的性激素水平，改善卵巢功能。推測可能機制在于：（1）來曲唑在卵巢水平上可逆性抑制雄激素向雌激素轉化，致使卵巢內雄激素短暫蓄積，從而擴大FSH 效應，促進卵巢對激素反應性的提升[14]。（2）二甲雙胍可降低促性腺激素釋放激素分泌頻率，降低分泌程度，促進外周組織充分吸收并利用葡萄糖，抑制肝內肝糖原異生與葡萄糖輸出，阻止LH 釋放，進而減少雄激素生成，改善性激素水平[15]。

綜上所述，多囊卵巢綜合征合并不孕患者采用二甲雙胍聯合來曲唑治療的效果明顯，可改善月經情況、性激素水平與卵巢功能，調節胰島素抵抗，提高成熟卵泡數與妊娠成功率，且未明顯增加不良反應。