臨床藥師對ICU 腎功能不全患者實施抗菌藥物劑量優化的效果評價

侯佳，張敏，李進峰*

威海市立醫院，1 藥劑科，2 檢驗科，威海 264200

重癥監護室（intensive care unit， ICU）患者病情普遍較重，多病共患、膿毒癥、置管等侵入性操作多等因素導致ICU 患者抗菌藥物應用普遍。相關研究顯示［1］，我國ICU 患者抗菌藥物使用率高達82.39%，且因高齡及原發病等因素，多數患者存在臟器功能減退的情況，其中腎功能不全約占48.5%［2］，并有6%的患者需要進行床旁連續腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）［3］。抗菌藥物多數經腎臟排出，腎功能不全時，藥物經腎臟清除降低，藥物積蓄而引起的不良反應會增加［4］。當患者接受CRRT 治療時，藥物本身的藥動學/藥效學（pharmacokinetics/pharmacodynamics，PK/PD）特征、患者的病理生理狀態及CRRT 的不同治療模式等會對藥物的清除產生一定的影響。因此，對于腎功能不全或接受CRRT 治療的患者，在應用抗菌藥物時需要做個體化劑量調整。本研究收集2020～2021 年某院ICU科室腎功能不全患者的病例，回顧性分析臨床藥師參與抗菌藥物劑量優化的情況，評估干預效果，為臨床醫生合理應用抗菌藥物提供參考，以期為臨床藥師對腎功能不全患者實施個體化藥學監護提供方法借鑒。

1 資料與方法

1.1 資料來源

對于成人，一般認為肌酐清除率（creatinine clearance，CCr）范圍在51～70ml/min，為腎功能輕度損害；CCr在31～50ml/min 為腎功能中度損害；CCr在30ml/min 以下，為腎功能重度損害［5］。而對于絕大多數抗菌藥物，CCr＞50ml/min 的患者均采用正常劑量［6］。因此，篩選該院2020～2021 年ICU科室中CCr≤50ml/min且應用抗菌藥物的患者，剔除多次入住ICU、局部使用抗菌藥物、病例資料不詳的病例，并剔除因肝功能不全等其他因素進行抗菌藥物劑量調整的病例進行針對性的研究具有重要意義。

把納入研究的185 例患者根據腎功能損害程度分為3 組：①腎功能中度損害組（A 組，n=91）CCr=31～50ml/min。②腎功能重度損害組（B 組，n=67）CCr=16～30ml/min。③CRRT 治療組（C 組，n=27）CCr≤15ml/min。A 組：男性59 例，女性32例；平均年齡（68.67±12.42）歲。B 組：男性41例，女性26 例；平均年齡（67.67±6.02）歲。C 組：男性17 例，女性10 例；平均年齡（67.33±12.21）歲。3 組患者年齡、性別等一般資料比較無統計學差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 臨床藥師的干預方法

ICU 臨床藥師參與查房，審核感染患者的抗菌藥物醫囑，制定藥學監護計劃，包括監測炎癥指標變化趨勢、患者腎功能情況、有無抗菌藥物相關的不良反應發生、藥物過敏史、抗菌藥物應用方案。根據醫院檢驗信息系統監測的患者血清肌酐濃度，用Cockcroft-Gault（C-G）公式計算出CCr，納入每日的腎功能監護數據。篩查出CCr≤50ml/min的腎功能不全患者，結合患者病情、選用抗菌藥物種類等信息，來評判醫生制定的抗菌藥物劑量方案是否合理，對需要進行劑量調整的患者及時向醫生提出優化建議，并追蹤醫生是否采納建議，對調整劑量后的患者感染、腎功能指標改善情況、抗菌藥物相關不良反應進行回訪。

1.3 抗菌藥物劑量調整參考標準

①藥品說明書。②《新編藥物學》（第17 版）［7］附錄12“肝、腎功能低下時藥物半衰期（t1/2）和劑量調整”。③《熱病桑福德：抗微生物診療指南》（第50 版）［8］“成人腎功能不全患者的抗感染藥物劑量調整”。④國內外相關指南或參考書。

1.4 統計學方法

采用Microsoft Excel 軟件，記錄患者的病歷號、姓名、性別、年齡、身高、體重、血清肌酐濃度、CCr、所用抗菌藥物種類、用法用量、劑量調整情況、炎癥指標變化趨勢、不良反應發生情況。

采用SPSS 25.0 統計軟件對數據進行統計分析，計算臨床藥師干預比例，評價干預后患者整體情況，根據數據是否為正態分布。計量資料以±s 表示，采用方差分析或韋爾奇檢驗，P＜0.05 為具有統計學差異。計數資料以n（%）表示，采用χ2檢驗，P＜0.05 為具有統計學差異。干預組與未干預組比較采用χ2檢驗，P＜0.05 為具有統計學差異。干預組組間比較采用α分割法，P＜0.017 為具有統計學差異。

2 結果

2.1 患者基線情況

3 組患者基礎疾病中存在慢性腎功能不全的情況比較具有統計學差異（P＜0.05）（表1）。

表1 3 組患者的基線情況比較 ±s，n（%）

表1 3 組患者的基線情況比較 ±s，n（%）

組別 A 組 B 組 C 組 P 值入組病例（例） 91 67 27性別 0.934男性 59（64.84） 41（61.19） 17（62.96）女性 32（35.16） 26（38.81） 10（37.04）年齡（歲） 68.67±12.42 67.67±6.02 67.33±12.21 0.078基礎疾病心血管疾病 18（19.78） 13（19.40） 5（18.52） 0.953糖尿病 14（15.38） 11（16.42） 4（14.81） 0.976慢性腎功能不全 46（50.55） 50（74.63） 22（81.48） 0.002

2.2 抗菌藥物劑量調整情況

185 例腎功能不全患者中，結合實際情況需要進行抗菌藥物劑量調整的有130 例，醫生采納建議的有104 例（占80%）。需要調整劑量的抗菌藥物的種類排名前4 位的依次是青霉素類、糖肽類、頭孢菌素類、碳青霉烯類，臨床藥師的有效干預率依次為81.54%、88.89%、82.61%、72.73%（表2）。3 組的有效干預比例分別為57.69%、81.48%、91.67%（ 表3），B、C 組 與A 組比較具有統計學差異（P＜0.017）（表4），表明患者腎功能不全程度越嚴重，醫生越傾向于采納臨床藥師的建議。

表2 臨床藥師對腎功能不全患者應用抗菌藥物的干預情況 n（%）

表3 臨床藥師的分組干預情況 n（%）

表4 臨床藥師分組干預的統計學結果 n（%）

續表

2.3 臨床藥師干預后患者的整體情況

130 例納入研究的患者中，有104 例被臨床藥師成功干預，其余26 例臨床醫生未采納干預建議（表5）。干預組患者腎功能指標改善的比例較高（70.19%），主要表現為實驗室檢測血清肌酐值和胱抑素C 水平下降，且干預組患者的抗菌藥物相關不良反應發生率較低（2.88%），與未干預組相比具有統計學意義（P＜0.05）。干預組患者的不良反應主要表現為腹脹、腹瀉；而未干預組的患者除發生消化系統的不良反應外，還出現肌酐值升高、胱抑素C 水平進一步升高，腎功能不全病情進展。

表5 干預與未被干預患者情況的比較 n（%）

3 討論

3.1 臨床藥師參與抗菌藥物劑量優化的效果分析

根據該院ICU 用藥情況，腎功能不全患者需要調整劑量的抗菌藥物種類排名前4 位的依次是青霉素類、糖肽類、頭孢菌素類、碳青霉烯類，臨床藥師的干預成功率也較高，依次為81.54%、88.89%、82.61%、72.73%。而頭孢曲松、莫西沙星、利奈唑胺、卡泊芬凈用于腎功能不全患者時無需調整劑量，這與藥品說明書及文獻報道一致［8］。185 例腎功能不全的ICU 患者，通過臨床藥師的干預，抗菌藥物劑量調整干預成功率達80%，且干預后患者腎功能指標改善比例達70.19%，發生抗菌藥物相關的不良反應比例僅為2.88%，具有統計學差異（P＜0.05）。B 組與C 組的干預成功比例高于A 組，具有統計學差異（P＜0.017），提示患者的腎功能越差越需要優化抗菌藥物劑量，醫生也越傾向于采納臨床藥師的建議。

3.2 對于腎功能不全患者調整抗菌藥物劑量的必要性

130 例需要調整抗菌藥物劑量的患者中，排名前4 位的抗菌藥物品種依次為哌拉西林/他唑巴坦、萬古霉素、美羅培南以及頭孢哌酮/舒巴坦。其共同特點是其成份多數以原型經腎臟排泄，高齡、入住ICU 是發生急性腎損傷的獨立危險因素［9-11］，造成腎損傷的機制包括藥物積聚在腎皮質內引起肌酐升高［12］；誘導腎小管細胞氧化應激和管腔內管型形成［13-14］。患者腎功能異常可導致抗菌藥物半衰期延長，進而增加腎毒性，因此應對腎功能不全的患者進行劑量調整優化，以免加重對腎臟的損傷［15-22］。同時，在接受CRRT 治療的患者中，這些抗菌藥物的藥動學會發生變化，進而導致藥物的清除發生變化［23］，影響因素包括CRRT 的不同模式、不同膜材、不同流速、藥物相對分子質量等［24］。相關文獻指出［21］，行CRRT 時需考慮患者的殘余腎功能，并根據不同的超濾速度和病原體的最小抑菌濃度進行劑量調整。如果有條件，建議開展血藥濃度監測，以便更準確地優化抗菌藥物劑量，既可以保障有效治療濃度又可以降低腎毒性的風險［20］。

3.3 臨床藥師參與抗菌藥物劑量方案優化的策略

目前，臨床藥師對醫囑的干預方式包括開展用藥醫囑前置審核、對已經執行的醫囑進行事后點評，但二者均有弊端。醫囑前置審核很難做到依據患者腎功能變化趨勢來準確判斷。醫囑事后點評的時效性差，不能做到在患者治療過程中及時調整抗菌藥物劑量。因此，專科臨床藥師需參與臨床查房，并建立患者的藥學監護計劃，針對患者不同的腎功能情況，實施個體化的抗菌藥物調整干預策略。

筆者有以下幾點建議：①臨床藥師應具備藥學基本知識，熟知腎功能不全患者抗菌藥物的劑量調整方法［25］，在查房過程中能準確給出藥物選用建議及劑量調整依據。②臨床藥師在做藥學監護時，可根據患者的血肌酐值準確計算CCr，幫助醫生盡早識別腎功能不全患者，根據患者感染情況及藥敏試驗結果等盡量選用無腎毒性或低腎毒性的抗菌藥物。再根據患者的CCr以及抗菌藥物PK/PD 特征，參考藥品說明書及權威文獻資料來調整給藥劑量。③對于行CRRT 治療的患者，還要考慮CRRT 的不同模式、不同濾過膜材料、不同超濾或透析速度等因素來實施個體化用藥方案。④有條件可以開展血藥濃度監測，這樣既可以保障有效血藥濃度又可以降低腎功能不全患者的用藥風險。

本研究存在一定的局限性，因僅以ICU 科室的患者為研究對象，重癥患者病情復雜，劑量調整策略考慮因素較多，不足以將經驗推廣至全院。未來我們還將把研究范圍擴展到全院，借鑒本研究方法和臨床藥師干預策略，對各科室腎功能不全的患者進行抗菌藥物劑量調整，以保障抗菌藥物的合理應用。

綜上，臨床上大多數醫生對腎功能不全患者的選藥較謹慎，但很少能夠做到為患者精準制定給藥方案，因此需要臨床藥師會診來幫助制定個體化治療方案。臨床藥師可通過本研究所述策略及時與臨床醫師溝通，確定最優的抗感染治療方案，確保抗菌藥物使用安全、有效、合理。