Schnitzler 綜合征進展為惰性小B 細胞淋巴瘤1 例

胡影，田美伊，丁秋玲，劉堅*

航天中心醫院 1 血液科，2 免疫科，北京 100049

［引言］患者男性，46 歲，2015 年5 月開始反復出現發熱和皮膚蕁麻疹，先后被診斷為結節性紅斑、結締組織病和炎癥反應綜合征。實驗室檢查示炎癥標志物顯著增加，皮膚活檢示嗜中性粒細胞性蕁麻疹。甲潑尼龍片、硫酸羥氯喹片、白芍總苷膠囊、依巴斯汀片治療無效。之后檢查發現存在單克隆免疫球蛋白IgM，骨髓穿刺及正電子發射計算機斷層成像（PET）未見異常，診斷為嗜中性蕁麻疹性皮病、意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥、Schnitzler 綜合征。給予硼替佐米治療無效，之后給予托珠單抗治療有效，患者體溫恢復正常，皮疹消退。1年后患者出現腰骶部明顯疼痛，核磁共振示腰椎多發病變及壓縮骨折，骨活檢提示小B 細胞淋巴瘤，骨髓免疫表型顯示為單克隆B 細胞和單克隆漿細胞，診斷為惰性小B 細胞淋巴瘤，給予利妥昔單抗聯合苯達莫司汀化療。

Schnitzler 綜合征是一種罕見的以單克隆免疫球蛋白（IgM 或IgG）、慢性蕁麻疹和系統性炎癥為特征的自身炎癥性疾病。系統性炎癥可以促進漿細胞克隆形成，因此Schnitzler 綜合征患者可進一步發展為淋巴瘤。臨床上應用白介素-1（interleukin-1，IL-1）抑制劑療效較佳。本文報告1 例Schnitzler 綜合征進展為惰性小B 細胞淋巴瘤患者的診治經過，以期為臨床提供借鑒。

1 病例資料

患者男性，46 歲，2015 年5 月開始無明顯誘因出現發熱，體溫最高39℃，雙下肢出現片狀紅斑，以膝關節以下為著，反復發作。2015 年10 月就診于皮膚科，左腿部皮膚活檢提示伴嗜中性粒細胞浸潤的蕁麻疹。血常規結果示：白細胞9.5×109/L，淋巴細胞百分比11.5%，單核細胞百分比2.8%，中性粒細胞百分比85.5%，血紅蛋白144g/L，血小板計數為232×109/L。血沉23mm/h，C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）10.2mg/L，類風濕因子40.9IU/ml，抗核抗體陰性。肺部CT 平掃示肺右上葉前段高密度小結節影，未見腫大淋巴結。診斷：結節性紅斑。給予甲潑尼龍片（天津天藥藥業股份有限公司，規格4mg）8～16mg，qd；硫酸羥氯喹片（上海上藥中西制藥有限公司，規格0.1g）0.1g，q12h；白芍總苷膠囊（寧波立華制藥有限公司，規格0.3g）0.6g，q12h；依巴斯汀片（江蘇聯環藥業股份有限公司，規格10mg）10mg，qd等治療，仍有反復發熱和皮膚紅斑。

患者于2017 年10 月再次就診。革蘭陽性球菌和桿菌、真菌、乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）、丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）、人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）均為陰性。EB 病毒（Epstein-Barr virus，EBV）IgM 抗體陽性，嗜肺軍團菌IgM抗體弱陽性，弓形體IgM 抗體陽性，巨細胞病毒IgM 抗體陽性，單純皰疹病毒IgM 抗體陽性。抗C1q 抗體、C1 酯酶抑制物、IgG1～IgG4、抗DNA酶B 抗體和補體C3、C4 均正常。鐵蛋白104μg/L。正電子發射計算機斷層成像/計算機斷層掃描術（positron emission tomography/computer tomography，PET/CT）示骨髓葡萄糖代謝輕度升高。骨骼發射型計算機斷層掃描儀（emission computed tomography，ECT）示：雙側骶髂關節骨代謝活躍，考慮炎性改變；右前第6 肋骨代謝活躍，不排除外傷所致；全身其余骨骼未見明顯骨代謝異常改變。診斷：結締組織病，炎癥反應綜合征。給予抗炎治療，口服甲潑尼龍片8～16mg，qd，癥狀仍反復發作。

患者2019 年1 月復查。PET 示：代謝顯像未發現明顯占位性病變，骨質疏松。免疫固定電泳IgM kappa 抗體陽性。IgM 為1230mg/dl。骨髓形態：增生活躍，粒系細胞形態大致正常，紅系細胞形態大致正常，淋巴、單核細胞百分比大致正常，巨核細胞150 個，血小板易見。骨髓活檢：造血細胞與脂肪細胞的比值約為60%，粒系、紅系、巨核系三系細胞均可見，比例大致正常，剛果紅染色陰性。骨髓及外周血免疫分型均正常。診斷：意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥，嗜中性蕁麻疹性皮病，Schnitzler 綜合征待排，淋巴瘤待排。全外顯子檢測（靶向捕獲、高通量測序）示，在檢測范圍內未檢測到與受檢者臨床表現高度相關的罕見變異。共檢測到基因25 030 個，覆蓋度達99.7%，平均測序深度217X，測序深度＞30X 的區域所占比例為98.48%。在檢測范圍內未找到NLRP3基因突變。細胞因子IL-2 為8.16pg/ml（正常值為0.08～5.71pg/ml），IL-4 為20.33pg/ml（正 常 值為0.1～2.80pg/ml），IL-6 為33.04pg/ml（正常值為1.18～5.3pg/ml），IL-10 為17.37pg/ml（正 常值為0.19～4.91pg/ml），腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）為21.76pg/ml（正常 值 為0.10～2.31pg/ml）， 干 擾 素（interferon，IFN）為40.97pg/ml（正常值為0.16～7.42pg/ml），IL-17A 為74.44pg/ml（正常值為0.1～2.9pg/ml）。2019 年6 月開始給予硼替佐米（西安楊森制藥有限公司，規格3.5mg）2mg，1 周1 次，醋酸地塞米松（天津天藥藥業股份有限公司，規格0.75mg）10mg/次，治療4 次，治療無效。2019 年12 月經醫師討論，Schnitzler 綜合征診斷明確。因無IL-1抑制劑，故給予IL-6 抑制劑托珠單抗（Chugai Pharma Manufacturing Co.，Ltd.，規 格80mg）治療，80mg/次，1 個月1 次，共治療1 年。治療期間未再發熱，皮疹基本消退，復查示炎性指標正常。

2020 年12 月患者腰骶部疼痛明顯，并再次出現發熱、皮膚紅斑。核磁共振示多處骨病變，腰椎壓縮性骨折。骨科給予骨水泥成形手術治療后，患者疼痛減輕。腰椎及髂骨活檢：髓腔內見造血細胞，增生大致正常，粒系、紅系、巨核系三系細胞均可見。淋巴樣細胞增多，散在及灶狀分布，細胞體積中等偏小，胞漿少，核類圓形、深染，散在易見漿樣細胞，胞漿豐富、粉染，核類圓形、偏位，染色質凝集。可見纖維組織增生。免疫組化結果示：Bcl2（+），Bcl6（-），CD5（ 散 在+），CD10（-），Cyclin D1（-），PAX5（+，多于CD5），CD23NS。 CD3（散在+），CD163（組織細胞+），CD20（+，多于CD3），CD61（巨核+），CD34（血管+），CD234a（紅系細胞+），MPO（粒系細胞+），Ki67（＜5%）。特殊染色：LEF-1（散在+），CD71（紅系細胞+），CD138（散在+）。原位雜交結果：kappa（+），lambda（+，少于kappa）。診斷：小B 細胞類淋巴瘤，目前不支持濾泡性淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病、套細胞淋巴瘤。骨髓免疫分型提示 1.69% 單克隆B 細胞（CD19+CD20+CD22+sIgM+CD79b+kappa/lamda=6.98）和 0.4% 單克隆漿細胞（ckappa+CD19+CD38+CD138+）。骨髓活檢提示小B 細胞淋巴瘤（CD20+CD10-CD5+Bcl2+Bcl6-PAX5+CD23NS Ki67＜5%+）。免疫球蛋白重鏈排列LGH陽性，未檢出MYD88突變。診斷為惰性小B 細胞淋巴瘤（邊緣區淋巴瘤或巨球蛋白血癥）。給予利妥昔單抗（上海羅氏制藥有限公司，規格100mg、500mg）600mg，qd，共1 次；苯達莫司汀（正大天晴藥業集團股份有限公司，規格25mg）100mg，qd，共2 次；21 天為1 個周期，治療1 個周期，未評效，后患者回到當地醫院繼續治療。

2 討論

Schnitzler 綜合征的診斷標準包括主要標準和次要標準。其中，主要標準：①慢性蕁麻疹樣皮疹。②單克隆免疫球蛋白IgM（或IgG）。次要標準：①反復發熱。②骨病變伴或不伴骨痛。③皮膚活檢提示真皮中性粒細胞浸潤。④白細胞增多和（或）CRP 升高。確定診斷標準：若單克隆免疫球蛋白為IgM，需要同時符合2 條主要標準和至少2 條次要標準；若為IgG，需要同時符合2 條主要標準和至少3 條次要標準［1］。本例患者反復出現發熱和蕁麻疹樣皮疹；IgM 陽性；炎性因子CRP、IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、TNF-α、IFN 均 升 高；皮膚活檢提示伴嗜中性粒細胞浸潤的蕁麻疹；符合Schnitzler 綜合征的2 條主要標準和3 條次要標準，Schnitzler 綜合征診斷明確。患者常因皮疹在皮膚科就診，需鑒別的疾病主要有：低補體蕁麻疹性血管炎綜合征（血清中補體C1q 降低可激活炎癥介質的產生，導致血管炎，通常與紅斑狼瘡有關）、冷吡啉相關周期性綜合征（一種常染色體顯性疾病，寒冷刺激可能導致反復皮疹，發燒，關節痛，NLRP3基因突變檢測陽性）［2］和成人Still 病（表現為發熱、關節炎、皮疹、白細胞增高、抗核抗體陰性）。該患者的臨床表現和相關檢查結果可排除上述疾病。患者病程中多次病原學檢查均為陰性，且抗感染治療無效，可排除感染相關的發熱和皮疹。

單克隆免疫球蛋白血癥是Schnitzler 綜合征最重要的臨床表現之一，最初認為單克隆免疫球蛋白是Schnitzler 綜合征患者發生炎癥反應的原因，但大多數患者應用利妥昔單抗的臨床療效欠佳，且本研究中的患者應用硼替佐米的臨床療效也不夠理想，這提示M 蛋白的減少并未緩解全身炎癥反應。另有研究推測可能是系統性炎癥促進漿細胞克隆產生進而導致Schnitzler 綜合征患者發生炎癥反應，該情況下阻斷IL-1 是最有效的治療方法［3］。IL-1 抑制劑阿那白滯素的臨床療效較佳，但其只有抑制炎癥作用而不能治愈疾病［4］。本研究中的患者應用托珠單抗臨床療效確切，皮疹和發熱均消退，這與文獻報道一致［5］。

Schnitzler 綜合征這一罕見炎癥性疾病可發展為血液惡性腫瘤。Schnitzler 綜合征患者10 年發生淋巴細胞增生性疾病的概率達15%，其中多數為巨球蛋白血癥［6］。本研究中的患者在發病后約6 年進展為惰性小B 細胞淋巴瘤。因此建議在患者確診Schnitzler 綜合征后，臨床醫師務必提高對淋巴細胞增生性疾病的警惕，并對患者進行定期隨訪。