基于文獻計量的貝伐珠單抗與高血壓研究熱點和態勢分析

孫文平，匡澤民,2*，劉佐軍，溫宇梅

1 首都醫科大學附屬北京潞河醫院醫療保健病區，北京 101100；2 首都醫科大學附屬北京安貞醫院心內科高血壓中心，北京 100029

惡性腫瘤是嚴重威脅人類健康的疾病之一，據統計我國惡性腫瘤死亡占全部死因的23.91%［1］。隨著人們健康意識的提高、腫瘤早期檢測技術的進步以及各種抗腫瘤藥物的研發，惡性腫瘤患者的生存期有所延長，大約50%的惡性腫瘤患者生存期超過10 年［2］。惡性腫瘤逐漸成為一種慢性病，與治療相關的心血管系統問題也逐漸突顯。貝伐珠單抗（bevacizumab）是臨床常用的抗腫瘤藥物之一，可特異性結合血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）并阻斷其與VEGF 受體結合，抑制腫瘤血管的生成和生長從而發揮抗腫瘤作用。2004 年美國食品藥品監督管理局（FDA）批準貝伐珠單抗用于治療轉移性結直腸癌；2010 年該藥在我國上市，并逐漸用于治療非鱗非小細胞肺癌、晚期腎細胞癌、卵巢癌、腦神經膠質瘤和宮頸癌等惡性腫瘤［3］。

貝伐珠單抗在治療腫瘤的同時還可能影響正常的血管功能，并由此導致一系列不良反應。高血壓是貝伐珠單抗常見的不良反應之一［4］，但目前鮮有對貝伐珠單抗與高血壓相關研究進行系統性梳理的文獻計量學分析。可視化分析作為一種文獻計量學的常用方法，可通過圖譜的方式形象地展現某領域的研究態勢和研究熱點［5］。本研究基于Web of Science 核心合集數據庫（以下簡稱WOS 數據庫），收集了自建庫至2022 年11 月7 日的貝伐珠單抗與高血壓相關研究的文獻，并使用CiteSpace6.1.R3軟件對其進行可視化分析，以全面了解相關研究的發展歷程、研究力量分布和研究熱點。

1 資料與方法

1.1 數據來源

本研究以WOS 數據庫為數據來源，檢索時間為建庫至2022 年11 月7 日，檢索式為TS=（bevacizumab）AND TS=（hypertension）， 文章類型為“Article”“Review”，語言為英文，共檢索到文獻1690 篇，剔除重復文獻后共納入1650篇進行分析。

1.2 研究方法

符合要求的文獻以“download-XXX.txt”形式進行重命名并導入CiteSpace6.1.R3 軟件，時間范圍設置為2003～2022 年；時間切片長度設置為1 年；論文處理設定閾值設置為Top 50；分別以作者、國家或地區、研究機構、參考文獻及關鍵詞為節點類型，生成貝伐珠單抗與高血壓相關研究的可視化知識圖譜，進而分析對貝伐珠單抗與高血壓相關研究的現狀及熱點。以modularity（Q）和 silhouette（S）衡量聚類的效果，一般認為，Q＞0.3 表示模塊結構合理，且Q越大表示聚類網絡越好；S＞0.5 表示聚類結果合理，且S越大表示聚類同質性越高［6］。

本研究基于文獻計量學對貝伐珠單抗和高血壓相關研究的現狀與研究熱點進行描述與評價。使用Excel15.37 軟件描述年度發文量隨時間的變化趨勢；采用CiteSpace6.1.R3 軟件對相關研究的作者、國家或地區、研究機構、文獻共被引及關鍵詞等進行分析。

2 結果

2.1 年度發文量

對1650 篇文獻的各年度發文量進行分析，結果表明，貝伐珠單抗與高血壓相關研究的文獻最早發表于2003 年，且2003～2022 年的總體發文量呈波動式增長趨勢（圖1）。其中，2007～2011 年發文量年增速較快；2017～2021 年發文量呈持續增長趨勢；受檢索時間限制，2022 年發表的文章未能全部納入，因此該數據僅作參考。我國貝伐珠單抗與高血壓相關研究的文獻在2016～2021 年呈持續增長趨勢。

圖1 2003～2022 年貝伐珠單抗與高血壓相關研究的年度發文量趨勢圖

2.2 作者合作關系分析

1650 篇文獻共涉及作者714 位。其中，累計發文量排名前5 位的作者分別為：Goldwasser F（法國，10 篇）、Kurzrock R（美國，9 篇）、Rini BI（美國，9 篇），Stadler WM（美國，8 篇）及Kim S（美國，7 篇）。對作者合作關系進行分析，作者在全球整體分布比較分散，團隊內部間合作較多，不同團隊間合作較少。

2.3 國家或地區分布情況

1650 篇文獻涉及國家或地區共計75 個。在CiteSpace 得到節點數75、連線數812 的國家或地區合作關系圖譜（圖2）。其中，累計發文量排名前5 位的國家分別是：美國（673 篇）、中國（274 篇）、日本（193 篇）、意大利（155 篇）及法國（149 篇）。中介中心度又稱中心性，可量化節點在該網絡中的影響力。貝伐珠單抗與高血壓相關研究涉及國家或地區的中心性均偏低，其中美國是中心性最高的國家（中心性為0.20），提示其在貝伐珠單抗與高血壓相關研究中位于領軍地位，學術影響力較高。我國累計發文量排名為第2 位，提示在該領域研究中做出了較突出的貢獻。

圖2 2003～2022 年貝伐珠單抗與高血壓相關研究的國家或地區合作網絡圖

2.4 研究機構分布情況

1650 篇文獻共涉及研究機構440 個，在CiteSpace 得到節點數440、連線數1994 的機構合作關系圖譜（圖3）。累計發文量排名前5 位的機構分別是：德克薩斯大學（University of Texas System，美國，65 篇），紀念斯隆-凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center，美國，60 篇），丹娜-法伯癌癥研究所（Dana-Farber Cancer Institute，美國，57 篇），梅奧診所（Mayo Clinic，美國，56 篇），杜克大學（Duke University，美國，52 篇）。我國的中山大學（Sun Yat-Sen University）累計發文量排名為第11 位（31 篇），中心性排名為并列第2（中心性為0.13）。

圖3 2003～2022 年貝伐珠單抗與高血壓相關研究的研究機構合作網絡圖

2.5 文獻共被引情況分析

文獻共被引即2 篇或多篇文獻同時被1 篇或者多篇論文所引用，則這2 篇文獻構成共被引關系。貝伐珠單抗與高血壓相關研究共涉及950 篇共被引文獻，共被引頻次排名前10 位的文獻見表1。分析共被引頻次比較高的文獻可獲得當前學科的知識基礎。排名前10 位的文獻發表時間集中在2007 年前后，其中被引頻次最多的是2007 年發表在The New England Journal of Medicine的Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel alone for metastatic breast cancer。綜合分析發現，相關研究基礎集中在貝伐珠單抗聯合其他抗腫瘤藥物治療癌癥的臨床療效評價、治療相關高血壓等并發癥發生率的評價以及應用貝伐珠單抗后是否出現高血壓與臨床結局的關聯性等方面。

表1 貝伐珠單抗與高血壓相關研究共被引頻次排名前10 位的文獻a

2.6 關鍵詞聚類分析

利用CiteSpace6.1.R3 軟件對關鍵詞進行聚類，結果共形成7 個有意義的聚類模塊（圖4）。共涉及563 個關鍵詞，排除初始檢索詞后，頻次最多的關鍵詞為內皮生長因子（endothelial growthfactor），其次為化療（chemotherapy）、治療（therapy）、血管生成（angiogenesis）。本研究中，Q=0.3546，S=0.7116，提示該聚類網絡結構結果顯著。聚類標簽分別為：高血壓（hypertension）、雷珠單抗（ranibizumab）、結直腸癌（colorectal cancer）、非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer）、血管生成（angiogenesis）、卵巢癌（ovarian cancer）、膠質母細胞瘤（glioblastoma）。

圖4 2003～2022 年貝伐珠單抗與高血壓相關研究的關鍵詞聚類圖譜

3 討論

本研究發現，貝伐珠單抗與高血壓相關研究始于2003 年，年度發文量呈波動式增長趨勢，提示貝伐珠單抗相關高血壓可能在未來很長一段時間內成為研究熱點之一。美國作者、研究機構的累計發文量均較高，提示其學術影響力較高，這可能與其科研水平有關。隨著我國科學技術的發展和科研水平的提高，近年來在貝伐珠單抗與高血壓相關研究領域的發文量僅次于美國。本研究結果提示，我國的作者間研究分散性較大，僅在各自團體內合作緊密，提示還需進一步加強學術交流與合作；我國的研究機構間合作較為密切，中山大學是我國在該領域發文量最多的研究機構，具有一定的權威性。

高被引文獻是某領域研究的基礎，能對未來的研究提供理論支撐。對貝伐珠單抗與高血壓相關研究的高被引文獻進行分析，被引頻次最高的文獻由Miller 等［7］于2007 年發表，該研究是一項開放、標簽、隨機的Ⅲ期臨床試驗，比較了紫杉醇與紫杉醇聯合貝伐珠單抗作為轉移性乳腺癌初始治療用藥的臨床療效和安全性，結果顯示紫杉醇聯合貝伐珠單抗能延長患者的無進展生存期，但3、4 級高血壓等并發癥的發生率更高。此外，高被引文獻還包括貝伐珠單抗聯合其他化療藥物治療轉移性結直腸癌、非小細胞肺癌的臨床療效和治療高血壓等并發癥等的研究［8-9］，結果提示貝伐珠單抗聯合化療藥物在使腫瘤患者獲益的同時也會增加高血壓的發生率。值得注意的是，Scartozzi 等［10］在2009 年發表的研究表明應用貝伐珠單抗而誘導出高血壓者的無進展生存期長于未出現高血壓者，即貝伐珠單抗治療惡性腫瘤的臨床療效與誘發高血壓呈正相關，且多項研究［11-14］支持該結論。

關鍵詞可高度概括文獻內容，關鍵詞聚類分析結果可反映目前的研究熱點。本研究通過對關鍵詞進行聚類研究，發現貝伐珠單抗與高血壓相關研究的關鍵詞聚類標簽可以分為3 類：①貝伐珠單抗與高血壓在結直腸癌、非小細胞肺癌、卵巢癌、惡性膠質瘤治療中的研究。多項臨床研究［8-9］表明貝伐珠單抗能提高上述惡性腫瘤患者的臨床療效、改善生活質量，但需關注治療過程中血壓升高的問題，在治療前、治療期間、治療結束后應積極監測血壓，及時加用降壓藥物甚至暫停治療，以防止血壓升高導致靶器官損傷，甚至出現腦卒中、心肌梗死等不良心血管事件。臨床醫師可借鑒2019 年英國發布的《接受貝伐珠單抗治療的卵巢癌和宮頸癌患者血壓管理專家共識》（Expert recommendations on the management of hypertension in patients with ovarian and cervical cancer receiving bevacizumab in the UK）［15-16］中相關內容對患者進行管理。②貝伐珠單抗引起高血壓的機制研究。貝伐珠單抗為抗血管生成的靶向抗腫瘤藥物，是VEGF 的中和性單克隆抗體，其引起血壓升高的機制暫不明確，可能與一氧化氮合成減少、內皮素-1 激活、Ca2+通道激活、微循環“稀疏化”、氧化應激反應 、腎功能損傷等因素有關［17-18］。③抗VEGF 藥物引起眼壓升高相關研究。玻璃體內注射抗VEGF 藥物是治療脈絡膜新生血管、黃斑變性、病理性近視、黃斑水腫和糖尿病視網膜病變等的主要手段之一［19］。常用的玻璃體內注射抗VEGF 藥物有雷珠單抗和貝伐珠單抗等，二者均可能引起眼壓升高，臨床醫師應提高重視，加強用藥監測。

本研究存在一定的局限性，例如僅收集了WOS 數據庫中的相關文獻，且分析共被引文獻時會遺漏新發表的優秀文獻，導致分析不夠全面。

綜上所述，近年來貝伐珠單抗與高血壓相關研究發展較為迅速，本研究從文獻計量和可視化的角度出發，通過對年度發文量、作者、國家或地區、研究機構、文獻共被引、關鍵詞進行分析，探究了貝伐珠單抗與高血壓相關研究的研究熱點和態勢，希望為學者們日后開展相關研究提供借鑒和參考。