2022 歐洲心臟病學(xué)會（ESC）腫瘤心臟病學(xué)指南
——高血壓相關(guān)內(nèi)容解讀

褚紫昕，匡澤民,2*，劉佐軍，溫宇梅

1 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京潞河醫(yī)院醫(yī)療保健病區(qū)，北京101100；2 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院心內(nèi)科高血壓中心，北京100029

腫瘤是人類死亡的首要原因，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢，在2010～2015 年間，我國腫瘤的發(fā)病率由235.23/10 萬人升至278.07/10 萬人［1］。隨著醫(yī)療條件的改善及腫瘤診治水平的提高，腫瘤患者生存率提高、生存期延長，但與此同時腫瘤治療相關(guān)心臟毒性也逐步顯現(xiàn)。對腫瘤幸存者來說，心血管疾病已成為危害生命健康的第二大殺手，僅次于復(fù)發(fā)性惡性腫瘤［2］。2022 年8 月，歐洲心臟病學(xué)會（European Society of Cardiology，ESC）聯(lián)合歐洲血液學(xué)協(xié)會（European Hematology Association，EHA）、 歐 洲 放 射 腫 瘤 學(xué) 會（European Society for Therapeutic Radiology and Oncology，ESTRO）、國際心臟腫瘤學(xué)會（International Cardio-Oncology Society，ICOS）發(fā)布了第1 個腫瘤心臟病學(xué)指南，即《2022 ESC 腫瘤心臟病學(xué)指南》［2022 ESC guidelines on cardio-oncology developed in collaboration with the European Hematology Association（EHA），the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology（ESTRO）and the International Cardio-Oncology Society（ICOS）：developed by the task force on cardiooncology of the European Society of Cardiology（ESC），以下簡稱指南］［3］。該指南提出了腫瘤治療相關(guān)心血管毒性的定義、診斷、治療、預(yù)防以及腫瘤直接或間接引起心血管疾病的管理方案，旨在幫助醫(yī)護(hù)人員對腫瘤患者的心血管健康進(jìn)行監(jiān)測。

在腫瘤患者中，高血壓是一種發(fā)病率高但易被忽視的心血管疾病［4］。腫瘤相關(guān)高血壓作為一個新興的亞領(lǐng)域，防治標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一［5-6］，需要腫瘤科、心內(nèi)科、全科等多學(xué)科醫(yī)師共同努力為患者制定個體化方案。高血壓的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，腫瘤相關(guān)治療可引起高血壓或?qū)е赂哐獕簮夯獕嚎刂撇患岩矔黾有呐K毒性，導(dǎo)致腫瘤治療中斷或失敗，增加死亡風(fēng)險。本文通過解讀指南的高血壓部分，以期為腫瘤相關(guān)高血壓患者的管理提供策略。

1 腫瘤相關(guān)高血壓治療標(biāo)準(zhǔn)的定義

腫瘤相關(guān)高血壓定義不統(tǒng)一導(dǎo)致臨床上在其診斷和治療方面存在較大差異，因此尋找到一個統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)成為腫瘤相關(guān)高血壓診治的前提。該指南認(rèn)為，在腫瘤治療的前、中、后期，若患者經(jīng)心血管預(yù)測模型（SCORE2 量表、SCORE-OP 量表）評估后有較高心血管合并癥風(fēng)險［7］，應(yīng)在收縮壓≥130mmHg 和（或）舒張壓≥80mmHg 時啟動降壓治療；若患者心血管合并癥發(fā)生風(fēng)險較低，可放寬至收縮壓≥140mmHg 和（或）舒張壓≥90mmHg。當(dāng)患者出現(xiàn)嚴(yán)重高血壓[即收縮壓≥180mmHg 和（或）舒張壓≥110mmHg]時，應(yīng)考慮暫緩抗腫瘤治療，待血壓控制平穩(wěn)后根據(jù)情況再次酌情調(diào)整抗腫瘤治療方案。若抗腫瘤治療過程中出現(xiàn)高血壓急癥，即患者血壓升高并引起心臟、視網(wǎng)膜、腦、腎和大動脈等靶器官損傷，需要立即降壓以減少靶器官損害（表1）。根據(jù)腫瘤患者的生存期不同，該指南還提出了不同的治療閾值（表2）。

表1 腫瘤相關(guān)高血壓定義

表2 不同臨床情況下無癥狀高血壓治療的推薦閾值

2 可導(dǎo)致腫瘤相關(guān)高血壓的抗腫瘤治療方案

抗腫瘤治療是引起腫瘤相關(guān)高血壓的原因之一。指南提出，抗腫瘤藥物中氟尿嘧啶（如5-氟尿嘧啶）、血管內(nèi)皮生長因子抑制劑（vascular endothelial growth factor inhibitors，VEGFi）、靶向BCR-ABL的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑（如帕納替尼）、布魯頓酪氨酸激酶抑制劑、RAF 抑制劑、MEK 抑制劑及多發(fā)性骨髓瘤的治療藥物（如達(dá)納木單抗）、PD-1/PD-L1、前列腺癌及乳腺癌的內(nèi)分泌治療、ALK 抑制劑、表皮生長因子受體抑制劑等均會導(dǎo)致高血壓。此外，其他治療方式（如造血干細(xì)胞移植等）也會引起血壓升高。

在上述藥物治療中，VEGFi 相關(guān)高血壓的報道最為常見。臨床常用VEGFi 有2 種：一種是靜脈給藥的單克隆抗體，代表藥物為貝伐珠單抗；另一種是口服小分子酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI），代表藥物為舒尼替尼［8］，可用于治療腎癌、甲狀腺癌和肝細(xì)胞癌等多種腫瘤。VEGFi 相關(guān)高血壓通常發(fā)生在應(yīng)用VEGFi 后的數(shù)小時或數(shù)天內(nèi)，且具有劑量依賴性，停藥后高血壓可逆轉(zhuǎn)［9］。大量研究表明［10-11］，VEGFi 誘導(dǎo)的高血壓不僅是抗腫瘤治療的不良反應(yīng)，還是抑制血管生成后的靶向毒性，這提示高血壓的發(fā)生可能是抑制VEGF 和抗血管生成有效的標(biāo)志，從側(cè)面也可反映出VEGFi 抗腫瘤治療有效。有高血壓或心血管疾病史、蒽環(huán)類藥物治療史、吸煙史以及患高脂血癥和（或）肥胖的高齡患者在接受VEGFi 治療時發(fā)生高血壓的風(fēng)險更高。因此，對于這類患者應(yīng)建立篩查機(jī)制，早期識別和治療高血壓會增加患者獲益。指南建議在應(yīng)用VEGFi 第1 個周期、增加治療劑量后以及應(yīng)用藥物后每2～3 周應(yīng)進(jìn)行1 次家庭血壓測量［12］。當(dāng)VEGFi 治療結(jié)束后，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測血壓，依據(jù)患者病情及時減少和（或）中斷降壓治療，防止發(fā)生低血壓。

3 腫瘤相關(guān)高血壓治療藥物的選擇原則

腫瘤相關(guān)高血壓的治療標(biāo)準(zhǔn)也尚未統(tǒng)一。該指南考慮到許多抗腫瘤藥物引起高血壓的同時也可引起腫瘤治療相關(guān)的心臟功能障礙（cancer therapyrelated cardiac dysfunction，CTRCD），所以推薦使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體阻滯劑（angiotensin-converting enzyme inhibitors/angiotensin receptor blockers，ACEI/ARB） 作為一線藥物治療高血壓［13］，以降低CTRCD 風(fēng)險。二氫吡啶類鈣通道阻滯劑（calcium channel blockers，CCB）被推薦作為腫瘤患者血壓控制不佳時的二線用藥；非二氫吡啶類CCB（如地爾硫 、維拉帕米）由于藥物相互作用，不推薦用于治療腫瘤患者的高血壓。ACEI/ARB 聯(lián)合二氫吡啶類CCB的治療方案被推薦用于收縮壓≥160mmHg 和舒張血壓≥100mmHg 的腫瘤患者。這是由于與ACEI/ARB 單一藥物治療相比，二者聯(lián)用能更快控制血壓。對于難治性高血壓患者，可在上述治療基礎(chǔ)上加用螺內(nèi)酯、硝酸酯類藥物（口服或經(jīng)皮給藥）和（或）肼苯噠嗪；對于考慮有交感神經(jīng)張力高、緊張和（或）疼痛的腫瘤患者，應(yīng)考慮使用β受體阻滯劑，比如卡維地洛或奈必洛爾；對于有高血壓和液體潴留的腫瘤患者，可考慮使用利尿劑（最好是螺內(nèi)酯），并監(jiān)測血壓、電解質(zhì)和腎功能。抗腫瘤治療相關(guān)高血壓藥物選擇及控制目標(biāo)見圖1。患者診斷嚴(yán)重高血壓（收縮壓≥180mmHg 或舒張壓≥110mmHg）后應(yīng)綜合評估風(fēng)險，并推遲或停用與高血壓相關(guān)的抗腫瘤治療，直到血壓控制到160/100mmHg 以下。血壓得到控制，可再考慮抗腫瘤藥物減量重新開始。不同研究對腫瘤相關(guān)高血壓的治療方案存在較大差異。有研究認(rèn)為，ACEI/ARB 的降壓效果不夠理想，但與VEGFi 聯(lián)用時，不僅可降低VEGFi 導(dǎo)致的蛋白尿發(fā)生風(fēng)險，還能與VEGFi 協(xié)同發(fā)揮抗腫瘤作用［14］，因此可作為腫瘤相關(guān)高血壓的治療藥物，但不推薦作為首選藥物；但也有研究存在不同觀點(diǎn)，認(rèn)為ACEI/ARB 還可能促進(jìn)腫瘤的生長與轉(zhuǎn)移［15］，臨床應(yīng)慎用。二氫吡啶類CCB 因可抑制血管平滑肌收縮而往往能獲得較理想的降壓效果［16］，有研究認(rèn)為其可作為VEGFi 相關(guān)高血壓治療的一線選擇［17］。非二氫吡啶類CCB 維拉帕米、地爾硫

圖1 抗腫瘤治療相關(guān)高血壓藥物選擇及控制目標(biāo)

等藥物是CYP3A4 酶抑制劑，可與舒尼替尼等經(jīng)細(xì)胞色素P450 途徑代謝的新型靶向藥物相互作用［18］，因此不推薦使用，這與該指南的意見一致。

4 監(jiān)測和管理腫瘤相關(guān)高血壓的建議

對于腫瘤相關(guān)高血壓患者或高風(fēng)險人群，全面地評估和監(jiān)測十分必要。放任高血壓不治療會增加心力衰竭風(fēng)險，因此在啟動腫瘤治療之前，需要全面評估血壓升高的原因和心血管危險因素，并給予早期糾正或治療，以防止抗腫瘤治療中斷和心血管并發(fā)癥的發(fā)生。對于腫瘤相關(guān)高血壓患者，建議進(jìn)行心血管病隨訪和治療優(yōu)化［19］。

準(zhǔn)確測量血壓是高血壓診斷和管理的前提。測量血壓的方式包括診室血壓測量、家庭血壓測量和動態(tài)血壓監(jiān)測。診室血壓往往不能準(zhǔn)確反映患者在院外的血壓，且白大衣性高血壓和隱匿性高血壓出現(xiàn)比例較高，容易導(dǎo)致誤診和漏診。因此，在啟動抗腫瘤治療時，建議腫瘤患者進(jìn)行24h 動態(tài)血壓監(jiān)測或進(jìn)行家庭血壓測量，以保證測量血壓數(shù)值的準(zhǔn)確性。指南建議測量時間：第1 個治療周期內(nèi)每周測量1 次血壓，后續(xù)治療周期中至少每2～3 周內(nèi)測量1 次［12，20］。

腫瘤治療期間推薦的血壓控制目標(biāo)為140/90mmHg。如果患者對治療耐受良好，可進(jìn)一步控制血壓為130/80mmHg。在特定無癥狀的轉(zhuǎn)移性腫瘤患者中，如果持續(xù)監(jiān)測血壓，可放寬至收縮壓140～160mmHg、舒張壓90～100mmHg。若收縮壓≥180mmHg 或舒張壓≥110mmHg，建議進(jìn)行腫瘤和心血管風(fēng)險評估，并且應(yīng)推遲或暫停與高血壓相關(guān)的任何抗腫瘤治療，直至血壓控制在160/100mmHg。

5 小結(jié)

隨著腫瘤患者生存率提高，越來越多腫瘤患者合并心血管病高風(fēng)險，因此對腫瘤患者進(jìn)行系統(tǒng)管理尤為重要。高血壓是常見的心血管并發(fā)癥，也最容易引起患者及醫(yī)護(hù)人員的忽視。本文從高血壓角度出發(fā)對指南進(jìn)行解讀，該指南明確了導(dǎo)致腫瘤相關(guān)高血壓的抗腫瘤治療方案、定義了腫瘤相關(guān)高血壓的治療標(biāo)準(zhǔn)、提出了腫瘤相關(guān)高血壓治療藥物的選擇原則并提供了監(jiān)測和管理腫瘤相關(guān)高血壓的建議，對醫(yī)療相關(guān)專業(yè)人員進(jìn)行指導(dǎo)，以期保證抗腫瘤治療的順利進(jìn)行、改善腫瘤患者預(yù)后。近年來，腫瘤相關(guān)高血壓越來越受到臨床重視，相信在腫瘤科、心內(nèi)科、全科、腎內(nèi)科等多團(tuán)隊協(xié)作下，腫瘤相關(guān)高血壓的診治和管理體系將更加完善。