艾考糊精腹膜透析液應用于終末期腎病患者的研究進展*

李 瑤,普江琳 綜述,周 竹 審校

(昆明醫科大學第一附屬醫院 腎內科,云南 昆明 650032)

近些年,慢性腎臟病的患病率在全球呈現明顯上升趨勢,若患者對該病不引起重視,病情會逐漸惡化,最終將進展為終末期腎病,不得不接受腎臟替代治療。腹膜透析是腎臟替代治療中不可或缺的組成部分,其利用腹膜作為半透膜的原理,將透析液灌入患者的腹膜腔,使血液和透析液間進行物質交換,以達到清除體內代謝廢物、保護殘余腎功能糾正電解質紊亂的目的[1]。腹膜透析對血流動力學影響小,同時因其居家即可進行,避免了患者定期去醫院的麻煩,比起血液透析,時間上相對更加自由。在新冠肺炎影響下的今天,腹膜透析的優勢正不斷彰顯,成為越來越多的終末期腎病患者的選擇,現報告如下。

1 傳統的葡萄糖腹膜透析液和新型腹膜透析液—艾考糊精

目前,我國應用最廣的仍是以葡萄糖作為滲透劑的腹膜透析液,但這種葡萄糖含量高的腹透液在生產和儲存過程中產生的葡萄糖代謝終產物(glucose degradation products GDPs)和晚期糖基化終產物(advanced glycation end products AGEs)會導致腹膜新生血管形成和纖維化,還會刺激腹膜炎癥因子的生成,長期使用將導致腹膜的結構和功能受損,造成超濾衰竭[2]。同時,對于合并糖尿病的終末期腎臟病患者而言,葡萄糖腹透液的應用也受到限制。因為葡萄糖的相對分子量小,進入腹腔后容易被人體吸收,導致滲透梯度不斷下降,有效超濾時間縮短,從而導致超濾不理想。為了達到理想的超濾效果,往往需換用更高濃度的葡萄糖腹膜透析液,而使用這種高濃度的葡萄糖腹透液可能會引起胰島素抵抗、代謝紊亂、肥胖等問題,影響患者的預后和生存質量。因此,尋找更為安全且有效的新型腹膜透析液成為近些年的研究熱點。

艾考糊精是一種分子質量為13 000～19 000道爾頓的葡萄糖聚合物[3],約為葡萄糖相對分子質量的100倍[4]。它與正常血漿等滲,具有降解緩慢、不易被腹膜吸收、低葡萄糖含量及低代謝產物的特點,并通過形成膠體滲透壓發揮作用,可維持較長時間(10～16h)留腹時超濾所需的滲透壓,較傳統的葡萄糖腹膜透析液有更高的超濾效率。超濾功能穩定持久,更易達到容量平衡,尤其適用于腹膜轉運類型為高轉運和高平均轉運的患者及超濾衰竭、糖尿病患者。艾考糊精腹膜透析液因其形成的GDPs及AGEs少,較傳統葡萄糖腹膜透析液來說具有良好的生物相容性,故有利于腹透患者腹膜結構及功能的維持。此外,艾考糊精腹膜透析液還可改善胰島素抵抗,改善糖脂代謝、減少心血管危險因素,從而改善腹膜透析患者的預后和生存質量。

2 艾考糊精腹膜透析液的優勢

2.1 超濾及液體管理

心血管疾病是導致透析患者死亡的主要原因,由于超濾減少、液體過量,患者容易發生高血壓和心力衰竭。所以,實現液體的良好控制是透析治療的重要目標之一。艾考糊精因分子量大、不易被腹膜吸收,故能維持較長的超濾時間,實現更好的容量管理[5]。Paniagua等[6]研究證實艾考糊精在腹膜轉運類型為高轉運和高平均轉運的患者中超濾效率更高;而Lin等[7]一項比較葡萄糖腹膜透析液和艾考糊精超濾效果的研究顯示,使用艾考糊精透析液后,所有腹膜轉運類型中超濾量較基線均有所增加,說明在轉運狀態較或較低的患者中,也可以使用艾考糊精。由于艾考糊精可以更好的清除液體,改善液體平衡,所以能實現更好的血壓控制和降低心力衰竭發生的風險[8,9]。Wang等[10]對5462例新診斷的終末期腎病患者的調查發現,在合并糖尿病的腹膜透析患者中,使用艾考糊精的患者心力衰竭發生率比不使用艾考糊精的患者低37.5%;在不合并糖尿病的腹膜透析患者中,使用艾考糊精的患者心力衰竭發生率比不使用的低30.4%,說明艾考糊精溶液可降低超濾衰竭的風險,控制慢性心力衰竭[11]。

2.2 腹膜保護

與葡萄糖腹膜透析液不同,艾考糊精是等滲的,滲透壓為284 mOsmol/L,更接近人體生理需要[2]。艾考糊精腹透液中GDPs水平較低,減少了糖毒性對腹膜的損傷因而具有更好的生物相容性。有研究發現,由葡萄糖腹膜透析液產生的AGEs可與腹膜細胞受體結合刺激多種細胞因子釋放,誘導局部及系統性炎癥反應,GDPs沉積于血管壁及腹膜間質,增加血管通透性,破壞腹膜結構及功能。研究還顯示長期暴露于葡萄糖膜透析液,會導致血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor VEGF)和堿性成纖維細胞生長因子(basic fibroblast growth factor bFGF)表達增加,AGEs的積累和AGE受體(RAGE)的上調,而這些在艾考糊精腹膜透析液組中得到改善,新血管生成和間皮下纖維化發生減少。這些結果均表明,艾考糊精腹膜透析液具有潛在的保護腹膜功能的作用。Higuchi等[12]研究還發現,酸性的艾考糊精腹膜透析液比起中性的艾考糊精腹膜透析液有更高的α平滑肌肌動蛋白、1型和3型膠原蛋白以及P21 mRNA表達,說明酸性的艾考糊精腹透液促進了上皮-間充質轉化、纖維化,證實了中性艾考糊精腹膜透析液在減緩腹膜纖維化方面優于酸性艾考糊精。

2.3 小分子溶質清除和代謝調控

腹膜透析的目標之一是有效清除肌酐和尿素氮等代謝廢物,艾考糊精腹膜透析液在該方面也顯示出優勢。Lin等[7]研究發現,使用艾考糊精后,所有轉運類型的患者肌酐清除率與基線相比均升高,并且在腹膜轉運類型為高轉運、高平均轉運和低平均轉運的患者中肌酐清除效果較葡萄糖組明顯。

對于超濾下降的患者來說,腹膜透析后期往往需要換用高濃度的葡萄糖腹膜透析液,而高濃度的葡萄糖腹膜透析液容易導致高血糖、高胰島素血癥、肥胖等代謝問題,在腹膜透析液中應盡量減少葡萄糖作為滲透劑的使用。艾考糊精含糖量低,有助于改善代謝紊亂,降低腹膜透析相對于血液透析在糖尿病腎病患者中的生存劣勢,特別是對于老年患者[13,14]。Paniagua等[6]的隨機對照試驗發現,與基線相比,艾考糊精組患者葡萄糖暴露減少,葡萄糖吸收少,代謝改善方面優于葡萄糖組。類似的結果在其他研究中也被證實,一項納入13項研究共850名患者的Meta分析顯示,艾考糊精比葡萄糖腹透液更能降低血漿總膽固醇。雖然部分臨床研究的結果發現艾考糊精和葡萄糖腹膜透析液在改善空腹血糖方面無差異,但整體的研究結果提示艾考糊精對腹膜透析患者的脂質代謝有著積極的作用。G?k?ay等[15]研究發現,使用艾考糊精可能會增加血清生長素釋放肽濃度。血清生長素釋放肽是一種調節食欲的激素,其可以促進饑餓感,增加患者食欲,但是結果發現使用艾考糊精后并未對體重指數(BMI)產生顯著影響,表明艾考糊精可以幫助控制體重。

2.4 安全性良好

艾考糊精導致的不良反應主要有皮疹和腹膜炎。皮疹多為輕度或中度,通常在治療早期出現,自限性強,停藥后不留后遺癥。腹膜炎可能由透析液中污染物質或超敏反應引起。目前有研究顯示艾考糊精腹膜透析液可能增加腹膜炎的發生率,但也有研究結果表明使用艾考糊精和葡萄糖腹膜透析液治療的患者腹膜炎發生率無差異。系統評價也未提示艾考糊精和葡萄糖腹膜透析液治療后2組的不良事件發生的風險有差別。長期透析的過程中,炎癥會導致腹膜溶質轉運速率增加,而使用生物相容性更好的艾考糊精腹膜透析液的患者可以避免與腹膜炎相關的溶質轉運增加[16]。Tzvi-Behr等[17]還報道過一例使用艾考糊精時嗜酸性粒細胞極度增多的病例,該患者在停用艾考糊精后嗜酸性粒細胞恢復正常,但再次使用時又出現嗜酸性粒細胞增多的現象,不過嗜酸性粒細胞增多與腹膜炎無關,說明艾考糊精用于治療終末期腎病安全性良好。

3 展望和總結

總之,艾考糊精比葡萄糖腹膜透析液有更優的生物相容性[18],在超濾、小分子溶質清除、腹膜保護、代謝調控等方面優于葡萄糖腹膜透析液。還有研究顯示,艾考糊精還能降低腹膜透析患者卒中和房顫發生的風險[19]。此外,艾考糊精在治療卵巢癌方面也具有潛在的優勢。Fisher等[20]發現腹腔內給予Autotaxin(ATX 一種分泌型溶血磷脂酶D)可能對卵巢癌患者有益。因艾考糊精為聚合物,可與ATX結合使其在腹腔內清除速率減慢,從而發揮長效作用。目前在腹膜透析領域,開展艾考糊精相關的臨床研究存在的問題有:(1)隨訪時間從幾周、幾月到幾年不等,導致不同實驗間結果差異大;(2)對于隨訪時間太短的研究來說,無法得出艾考糊精的有效性能否長期維持的結論;(3)目前在艾考糊精是否能夠改善患者的健康狀況和生存質量方面,研究還相對缺乏;(4)使用艾考糊精后雖然未發現嗜酸性粒細胞增多與腹膜炎有關,但只是個案報道,嗜酸性粒細胞計數變化與不良反應的發生有無關系還需要探討;(5)目前,國內應用較多的是酸性艾考糊精腹膜透析液,對于中性PH的艾考糊精腹膜透析液的研究還不多,僅發現其有抑制纖維化、保護腹膜的功能。因此,還需更多的大規模前瞻性研究進一步證實艾考糊精的有效性和安全性,經過大量的研究驗證后,相信艾考糊精會成為終末期腎病腹膜透析患者的合適選擇。