持續血液濾過聯合血漿置換治療HTG-AP臨床效果的Meta分析

姜 華,高建鵬,易春燕,陳徐佳,張志波,楊民慧

(昆明市延安醫院 消化內科,云南 昆明 650000)

高甘油三酯血癥性急性胰腺炎(Hypertriglycerideemic acute pancreatitis,HTG-AP)是由高三酰甘油血癥(high triglycer-ide,HTG)誘發的以胰腺損傷為主的多臟器功能障礙疾病,往往導致較高的發病率和并發癥發生率升高[1]。HTG-AP占AP病例的1%～10%[2],其中12%～38%的患者可能發展為嚴重的HTG-AP[3]。血清甘油三酯(Hypertriglyceridemia,TG)升高與胰腺炎的嚴重程度相關[4]。血清TG水平降至<5.56mmol/L可以防止嚴重HTG-AP的進展[2]。

由Joglekar等[5]采納持續血漿濾過(continuous veno-venous hemofiltration,CVVH)結合血漿置換(plasma exchange,PE)的方法治療HTG-AP取得了顯著的治療效果。CVVH+HP通過模仿腎單位的濾過重吸收原理,將血液中多余的溶質轉換到治療液中,具備清除大、中、小分子的作用,進一步采用彌散的方式幫助患者清除血液中的炎性物質,減少患者機體內炎性物質的堆積。此外,CVVH+HP還可以通過將血液中的物質進行置換從而提高治療清除效果,幫助患者降低膽固醇水平和維持三酰甘油的穩定、調節血脂水平,降低心腦血管疾病等并發癥的發生率[6]。然而,CVVH+HP至今仍未得到很好的評估。因此,本研究通過對現有資料進行Meta分析,系統評價CVVH+HP治療HTG-AP的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

通過檢索并輔以數據庫檢索和其他渠道等方法獲取CVVH+PE治療HTG-AP的相關文獻。中文檢索詞和策略為:(“隨機對照實驗”OR“隨機對照研究”OR“RCT”OR“隨機對照”OR“隨機”)AND(“血漿交換”OR“血漿置換術”OR“血漿置換法”OR“換血漿療法”OR“交流等離子體”)OR(“血漿置換”)AND(“血脂高”OR“血脂紊亂”OR“血脂代謝異常”OR“血脂異常”OR“高脂蛋白血癥”OR“脂血癥”),英文檢索詞和策略為:(“Hyperlipidemia”OR“Lipidemia”OR“Lipidemias”OR“Lipemia”OR“Lipemias”OR“Hyperlipemia”OR“Lipemias”OR“Hyperlipemia”AND“pancreatitis”AND(“Plasma Exchange”OR(“Plasma Exchange”OR“exchange plasma”)AND(“randomized controlled trial”OR“randomized”OR“placebo”OR“RCT”)。

1.2 文獻納入以及排除標準

1.2.1 納入標準

(1)研究設計是隨機對照試驗(Randomized Controlled Trial,RCT);(2)臨床研究是關于CVVH+PE治療HTG-AP的;(3)試驗組的主要治療措施是CVVH+PE,對照組采用(低分子肝素鈉+胰島素內科治療);(4)2組年齡、性別等基本資料,P>0.05,具有可比較性;⑤試驗的結果包含:治愈率、治療后甘油三酯、TNF-α;(5)各文獻均符合指南對HTG-AP診斷標準與胰腺炎療效判斷標準,且確診的HTG-AP患者為納入的研究對象。

1.2.2 排除標準

(1)CVVH+PE治療HTG-AP的橫斷面性研究、自身無對照的臨床試驗;(2)樣本資料不齊全,交代不清晰;(3)非人類實驗;(4)聯系作者也不能獲得文獻提供的數據,而且在無法轉化或應用分析。

1.3 文獻的篩選與資料提取

篩選文獻根據列入和剔除的標準,通過查閱文獻標題和提要剔除顯著不適合列入標準的文獻,然后利用對初篩結果進一步檢查全文,剔除重復的文獻。

1.4 文獻質量評價

篩選符合標準的文獻進行質量評價。根據Cochrane Reviewer’s Handbook評價本次試驗的納入文獻的質量評價:

(1)隨機分配法的采用;(2)分配方法是否被隱藏;(3)是否盲法是否適用;(4)失訪治療和退出治療的結果有無及其他原因,如:失訪治療和退出治療的,結果數據的完整性;(51.5)是否具有可比性的基本資料。

1.5 統計學分析

采用Stata16軟件聯合RevMan 5.0軟件,先根據納入的研究做異質性檢驗,如果具有同質性的結果(I2<50%)選擇固定效應模型進行Meta分析,相反,則選擇隨機效應模型,不進行Meta分析,采用描述性分析是無法判斷異質性的來源。相對危險度(relative risk,RR)用于計數資料,標準化均方差(std.mean difference,SMD)表示連續性變量,二者都用95%可信區間(confidence difference,CI)表示。

2 結果

2.1 檢索結果及文獻的篩選流程

首次檢索獲得195篇文獻,最終納入17篇文獻,見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本情況

17篇文獻均符合納入/排除標準,共計796例患者,其中CVVH+PE+內科治療組404例,單純內科治療組(對照組)392例,見表1。

表1 納入的研究特征

2.3 觀察性研究的偏倚風險評估

17篇文獻被納入,其中沒有交待是否是隨機對照試驗有1篇,交待了隨機對照試驗的方法有4篇文獻,1篇沒有使用隨機方法;4篇文獻使用了雙盲法,其余為不清楚或未使用;1篇文獻數據不完整,見圖2、圖3。

圖2 偏倚風險評估

圖3 偏倚風險評估

2.4 統計結果分析

2.4.1 治療有效率

(1)異質性檢驗

本次研究的6篇文獻經過異質性檢驗,I2=0%<50%,Q檢驗的P=0.95>0.1,提示本次研究選擇的文獻之間不存在異質性(異質性不具有統計學意義),則選擇固定效應進行合并效應量。

①固定效應MeTa:6個研究使用固定效應合并的效應RR=1.33(1.22～1.45),且具有統計學意義Z=6.54,P=0.001<0.05,提示CVVH+PE+內科治療的療效是單純內科治療的1.33倍,見圖4。

圖4 CVVH+HP+內科治療和單純內科治療的治愈率的森林圖

(2)偏倚檢驗

本次研究的6篇文獻是否存在發表偏倚通過繪制漏斗圖,如果漏斗圖對稱,無發表偏倚的結論,提示本次研究的結論準確可靠,見圖5。

圖5 CVVH+HP+內科治療和單純內科治療的治愈率的漏斗圖

本次研究經過異質性檢驗有6篇文獻,I2=0%<50%,Q檢驗的P=0.95>0.1,說明本次研究選擇的文獻之間不存在異質性(異質性不具有統計學意義),則選擇固定效應進行合并效應量。

2.4.2 2組治療后甘油三酯的比較

(1)基線期一致性檢驗

在進行Meta分析之前,必須保證2組的基線期一致,才能進行后續的Meta分析。基線期一致的結果如下,見圖6。

圖6 2組患者治療前甘油三酯的森林圖

從以上森林圖可以清晰看到,2組的甘油三酯的基線期差值(效應量)無異質性(I2=0.0%<50%,且Q檢驗的P=0.772>0.01),選擇固定效應合并基線期的效應量,最終得出合并后的效應量為1.14(Z=1.803P=0.071>0.05),及基線期,2組治療前的甘油三酯無差異,可以進行后續的Meta分析。

(2)異質性檢驗

本次研究的6篇文獻,經過異質性檢驗(I2=89.9%>50%且Q檢驗的P<0.01),提示此次研究納入存在異質性的文獻,可以選擇隨機效應進行meta分析。隨機效應Meta分析結果如下,見圖7。

圖7 2組患者治療后甘油三酯的森林圖

Meta合并后的效應量為-8.66(-9.66),且效應量顯著(Z=-4.537,P<0.05),干預組治療后的甘油三酯比對照組顯著低8.66,及干預效果顯著。

敏感性分析:對6篇文章進行敏感性分析,分析沒有任何一篇文獻會對研究結果造成很強的影響,見圖8。

圖8 6篇文章敏感性分析

2.4.3 2組患者治療后TNF-α的比較

(1)基線期一致性檢驗

在進行Meta分析之前,必須保證2組的基線期一致,才能進行后續的Meta分析。基線期一致的結果如下:見圖9、圖10。

圖9 2組患者治療前TNF-α的森林圖

圖10 2組患者治療后TNF-α的森林圖

從森林圖可以清晰看到,2組的TNF-α的基線期差值(效應量)無異質性(I2=0.0%<50%,且Q檢驗的P=0.778>0.01),選擇固定效應合并基線期的效應量,最終得出合并后的效應量為0.12(Z=1.289P=0.197>0.05),及基線期,2組治療前的TNF-α無差異,可以進行后續的Meta分析。

(2)異質性檢驗

本次研究的5篇文獻,經過異質性檢驗(I2=98.6%>50%且Q檢驗的P<0.01),提示本次研究選擇的文獻之間存在異質性,可以選擇隨機效應進行meta分析。

Meta合并后的效應量為-121.94,且效應量顯著(Z=-2.662,P<0.05),干預組治療后的TNF-α比對照組明顯降低121.94,說明干預效果著。

(3)敏感性分析:對5篇文章進行敏感性分析,分析沒有任何一篇文獻會對研究結果造成很強的影響,見圖11。

圖11 5篇文章的敏感性分析

2.4.4 文獻發表偏倚分析

本次Meta分析采用了全面和規范的檢索策略、盡量減少發表偏倚,但是文獻來源僅來源于中國大陸地區,可能存在一定發表偏倚;因為納入文獻數量較少,沒有進行漏斗圖分析。

3 討論

臨床上高脂血癥成為胰腺炎的獨立危險因素,并且與胰腺炎的預后和死亡率有關。主要因為游離脂肪酸造成的直接細胞損傷、粘度增加導致缺血、和內質網應激可能促成了HTG-AP[7]。對于HTG-AP管理,靜脈注射胰島素和肝素是降低TG水平最常用的治療方法[8]。后兩種藥物通過刺激脂蛋白酶(lipoprteinlipase,LPL)合成和活性來增加乳糜微粒分解和TG清除[9]。CVVH聯合PE等血液凈化技術已廣泛應用于HTG-AP治療,因為它們可以快速去除血漿中的TG和乳糜瀉顆粒[10]。血液凈化技術可導致TG水平降低49%～80%,同時清除炎癥物質可以改變疾病[11],從而緩解癥狀并提高生存率。

與只有內科治療(低分子肝素鈉+胰島素)相比,采用以CVVH+PE為主的治療措施,HTG-AP患者總體治愈率明顯提高,而且通過快速有效的降低TG和炎癥因子TNF-α,能夠明顯改善患者癥狀,從而增加患者治愈率。目前有效治療HTG-AP可以采用CVVH+PE治療。本Meta分析也存在一定局限性:(1)本Meta分析沒有通過其他渠道檢索到研究,資料的全面性在一定程度上受到影響;(2)因為來源局限(研究樣本均來自中國大陸),存在一定的發表偏倚的可能性極大,分析的質量不高;(3)此次分析未納入的標準文獻相對范圍過大,文獻方法與發表時間上也存在不完全統一,存在文獻混雜等因素導致的風險可能性也極大;因為隨機納入論文中的數據質量相對較低,如對某些論文中盡管已經使用到了隨機分組,但由于未給出明確的具體的隨機分組方式,不能直接提供所采用到的隨機分組隱藏的方法,由于其他各種技術因素也受到了限制而沒有直接采用盲法。以上因素均會產生偏倚。所以,盡管納入文獻具有很大局限,仍然能夠克服單個研究樣本量少、地區局限性的缺點,更加真實客觀地體現血CVVH+PE治療HTG-AP的臨床療效和安全性。基于目前研究的結論,CVVH+PE在治療HTG-AP方面,可以明顯提高內科常規治療的臨床效果及改善預后,是目前一種比較安全、有效的措施。