胺碘酮聯合比索洛爾治療心力衰竭并室性心律失常的Meta分析*

林航羽,岳 莎,徐 玥,梁月琴

(昆明市延安醫院 藥學部,云南 昆明 650000)

心力衰竭是各類心臟疾病導致心功能不全的一類綜合性疾病,主要表現為心肌收縮力下降導致心排血量不能滿足機體需求,組織器官灌注不足,同時出現肺循環及體循環淤血[1]。心力衰竭患者死亡率較高,5年生存率與惡性腫瘤類似,并易發生猝死,而室性心律失常是導致猝死的重要原因之一[2]。胺碘酮和比索洛爾均為心律失常治療藥物。胺碘酮同時拮抗α和β腎上腺素受體,可延長心房和心室組織動作電位及有效不應期[3]。比索洛爾通過阻斷心臟β1受體,減慢心率,降低心肌收縮力,減少心排出量發揮作用。兩者聯合應用,有利于改善心衰患者心律失常情況,降低死亡風險。目前使用胺碘酮聯合比索洛爾治療心力衰竭合并室性心律失常相關研究較少,安全性及有效性有待進一步驗證,本文通過Meta分析進一步確定其有效性,為臨床用藥選擇提供參考,現報告如下。

1 資料和方法

1.1 資料檢索

以胺碘酮、比索洛爾、Amiodarone、Bisoprolol為檢索詞,檢索中國知網、萬方、維普網、PubMed、Embase等數據庫從建庫起至2022年4月文獻。

1.2 納入標準

(1)研究類型:已發表的隨機對照試驗;(2)研究對象:臨床診斷為心衰合并室性心律失常的患者;(3)干預措施:研究組采用胺碘酮聯合比索洛爾治療,對照組采用單用胺碘酮治療,單用比索洛爾治療或者胺碘酮聯合美托洛爾治療。

1.3 排除標準

(1)重復發表的文獻;(2)數據無法提取的文獻;(3)單純心律失常或合并非心力衰竭的其它心律失常患者;(4)未設立對照組;(5)非隨機對照試驗;(6)文獻的研究結果存在質疑。

1.4 納入研究的質量評價

采用Jadads質量評價法[4]對納入的文獻進行獨立的方法學質量評價,評分包括4項,即隨機序列的產生、隨機化隱藏、盲法和撤出與退出。評分<3分為低質量文獻,評分≥3分為高質量文獻。

1.5 統計方法

采用Cochrane協作網提供的Review Manager5.3軟件進行Meta分析。計數數據(如顯效率、有效率和總有效率)用比值比(Odds ratio,OR)作療效分析統計量;計量數據(如心率,射血分數等)用均數差(Mean Difference,MD)作療效分析統計量,兩者均用95%CI表示。對各納入文獻進行異質性檢驗,若I2>50%時,則各研究間有顯著的異質性,采用隨機效應模型進行合并效應量;I2≤50%時,則各研究間無顯著的異質性,采用固定效應模型進行合并效應量。

2 結果

2.1 文獻篩選結果

最初檢索到文獻304篇,其中英文46篇,中文258篇。初步排除不相關研究和重復性文獻276篇后,獲得28篇文獻。再次排除14篇不符合納入標準的研究,最終納入14篇文獻。具體見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻的基本特征及質量評價

經過篩選,最終有14篇[5-18]文獻被納入。

14篇文獻均為隨機對照研究;研究組用胺碘酮聯合比索洛爾(ADT+BSLE),對照組單用胺碘酮(ADT),單用比索洛爾(BSLE)或胺碘酮聯合美托洛爾(ADT+MTLE)。試驗合計共有1181例患者,對照組591例,研究組590例。

有8項研究[6,8,12,14-18]報道采用隨機分組方法,其余研究方法不恰當或未報告。全部納入研究均未報道是否采用盲法。根據Jadads評分表評分,文獻評分為0～3分。納入文獻的基本信息及Jadads評分詳見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2.3 Meta分析結果

2.3.1 心功能療效

5篇文獻[7-9,12,13]報道心功能療效總有效率(包含顯效率及有效率),結果顯示無異質性(P=0.69,I2=0%),與對照組相比,研究組心功能總有效率更高,差異有統計學意義(OR=3.62,95%CI:1.97～6.64,P<0.001),詳見圖2。

圖2 心功能療效總有效率Meta分析森林圖

其中,對心功能療效的顯效率和有效率單獨進行分析。結果顯示,與對照組相比,研究組顯效率更高,差異有統計學意義(I2=22%;P=0.004,OR=1.81);有效率也更高,但差異無統計學意義(I2=0%;P=0.44,OR=1.17)。

2.3.2 抗心律失常療效

5篇文獻[5,8,9,12,13]報道抗心律失常療效的總有效率,結果顯示無異質性(P=0.44,I2=0%),與對照組相比,研究組總有效率更高,差異有統計學意義(OR=3.11,95%CI:2.01～4.83,P<0.001),詳見圖3。

圖3 抗心律失常療效總有效率Meta分析森林圖

其中,對抗心律失常療效的顯效率和有效率單獨進行分析。結果顯示,對照組相比,研究組顯效率更高,差異有統計學意義(I2=0%;P<0.001,OR=2.29);研究組有效率也更高,差異無統計學意義(I2=50%;P=0.07,OR=1.40)。

2.3.3 臨床療效

6篇文獻[10,11,15-18]報道臨床療效的總有效率,結果顯示無異質性(P=0.68,I2=0%),與對照組相比,研究組臨床療效總有效率更高,差異有統計學意義(OR=3.45,95%CI:2.00～5.94,P<0.001),詳見圖4。

圖4 臨床療效總有效率Meta分析森林圖

其中,對臨床療效的顯效率和有效率單獨進行分析。結果顯示,與對照組相比,研究組顯效率更高,差異有統計學意義(I2=0%;P=0.005,OR=1.74);有效率也更高,差異無統計學意義(I2=0%;P=0.44,OR=1.16)。

2.3.4 心率

8篇文獻[5-10,14,15]報道了治療前后的患者心率,結果顯示無異質性(P<0.001,I2=88%),研究組與對照組相比,患者心率更低,差異有統計學意義(MD=-4.84,95%CI:-6.07～-3.60,P<0.001),詳見圖5。

圖5 心率Meta分析森林圖

2.3.5 校正后QT間期(QTc間期)

6篇文獻[5,6,8,10,14,15]報道了治療前后的QTc間期值,各研究間異質性極高(P<0.001,I2=99%),采用隨機效應模型。結果顯示,與對照組相比,研究組患者QTc值更高,差異無統計學意義(MD=34.85,95%CI:-19.20～88.90,P=0.21)。

圖6 QTc的Meta分析森林圖

2.3.6 射血分數(Ejection fraction,EF)

3篇文獻[5,6,14]報道了治療前后患者射血分數,結果顯示無異質性(P=1.00,I2=0%),與對照組相比,研究組患者射血分數值更高,差異有統計學意義(MD=8.53,95%CI:7.90～9.15,P<0.001),詳見圖7。

圖7 射血分數Meta分析森林圖

2.3.7 左室射血分數(Left ventricular ejection fraction,LVEF)

6篇文獻[7,8,10,11,15,17]報道了治療前后的左室射血分數,研究間異質性較高(P=0.005,I2=70%),結果顯示與對照組相比,研究組左室射血分數值更高,差異有統計學意義(MD=7.45,95%CI:5.91～8.98,P<0.001),詳見圖8。

2.3.8 右室射血分數(Right ventricular ejection fraction,RVEF)

3篇文獻[8,10,17]報道治療前后患者右室射血分數,各研究間有明顯異質性(P=0.002,I2=84%),采用隨機效應模型分析。結果顯示,與對照組相比,研究組患者右室射血分數值更高,差異有統計學意義(MD=2.59,95%CI:1.72～3.45,P<0.001)。

2.3.9 N末端腦鈉肽前體(N-terminal precursor brain natriuretic peptide,NT-proBNP)

2篇文獻[8,17]報道患者腦鈉肽前體值,各研究間異質性較低(P=0.21,I2=36%),結果顯示與對照組相比,研究組腦鈉肽前體值更低,差異有統計學意義(MD=-182.88,95%CI:-223.56～-142.21,P<0.001)。

2.3.10 心肌肌鈣蛋白Ⅰ(Cardiac troponin I,cTnⅠ)

2篇文獻[8,17]報道心肌肌鈣蛋白Ⅰ值,各研究間無異質性(P=0.81,I2=0%),結果顯示與照組相比,研究組患者cTnⅠ值更低,差異有統計學意義(MD=-0.05,95%CI:-0.06～-0.04,P<0.001)。

2.3.11 P-R間期

2篇文獻報道[5,9]P-R間期時間,各研究間無異質性(P=0.46,I2=0%),結果顯示與對照組相比,研究組P-R間期時間更長,差異有統計學意義(MD=16.93,95%CI:5.13～28.73,P=0.005)。

2.4 敏感性分析

由于上述心率、右室射血分數、左室射血分數3個指標異質性較高,依次進行敏感性分析。分析結果顯示,3個指標剔除個別文獻后異質性明顯下降,但分析結果較之前并無變化,說明上述分析結果較為穩定,具備參考價值。

2.5 亞組分析

由于上述分析中QTc值異質性較高,故按對照組治療方式不同分別進行亞組分析,結果顯示:

(1)當對照組為胺碘酮聯合美托洛爾組[8,10]時,異質性降低(P=0.47,I2=0%),結果顯示,與對照組相比,胺碘酮聯合比索洛爾組QTc值更低,差異有統計學意義(MD=-21.45,95%CI:-30.42～-12.48,P<0.001)。

(2)當對照組為單用比索洛爾組[5,6]時,異質性降低(P=0.91,I2=0%),結果顯示,與對照組相比,胺碘酮聯合比索洛爾組QTc值更高,差異有統計學意義(MD=99.29,95%CI:91.33～107.25,P<0.001)。

(3)對照組為單用胺碘酮組[14,15]時,異質性仍較高(P<0.001,I2=99%),結果顯示,與對照組相比,研究組QTc值更高,差異無統計學意義(MD=25.45,95%CI:-121.92～172.81,P=0.74)。

2.6 發表偏倚

5篇文獻[7-9,12,13]報道心功能療效的總有效率,以有效率做漏斗圖,基本對稱,大部分值均位于95%CI線內,表示發表偏倚較小,見圖9。

圖9 患者心功能療效總有效率漏斗圖

3 討論

心力衰竭的病理生理十分復雜,屬于進行性病變,是各種心臟病的嚴重階段,其治療取決于病因、癥狀和射血分數。目前,心衰的治療藥物主要以利尿劑、血管緊張素轉化酶抑制劑類藥物、β受體阻滯劑為主,以強心劑為輔。胺碘酮及比索洛爾作為治療心律失常的經典藥物,二者聯用可進一步減輕心臟后負荷,改善心功能,有較好的治療效果,特別β1受體阻滯劑的長期應用可改善患者生存率。

心衰患者再住院率及死亡率與左室射血分數、腦鈉肽前體等指標水平有關[19]。本文對胺碘酮聯合比索洛爾治療心力衰竭合并室性心律失常的療效進行薈萃分析,對上述影響因素分別進行對比,結果顯示該方法除了對患者QTc影響差異不明顯外,臨床療效、射血分數、腦鈉肽前體等10項指標均優于單用胺碘酮,單用比索洛爾或者胺碘酮聯合美托洛爾組。雖然研究結果對胺碘酮聯合比索洛爾的治療效果進行了肯定,但該研究仍存在一定的局限性,如本次分析納入的研究樣本量小,同時心衰及心律失常種類較多,疾病類型不同、患者合并的基礎疾病不同均可影響研究的異質性情況。因此,有待開展更規范的研究方案來進一步驗證,指導臨床更合理用藥。