探索PLA2R和THSD7A對(duì)診斷特發(fā)性膜性腎病的價(jià)值*

顧偉男,周 竹

(昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 腎臟內(nèi)科,云南 昆明 650032)

根據(jù)病因?qū)⒛ば阅I病(membranous nephro-pathy,MN)分為特發(fā)性膜性腎病(idiopathic membranous nephropathy,IMN)和繼發(fā)性膜性腎病(secondary membranous nephropathy,SMN)。絕大部分IMN患者腎組織中存在M型磷脂酶A2受體(Phospholipase A2 receptor,PLA2R),但在SMN或其他腎臟病患者則鮮有發(fā)現(xiàn);1型血小板反應(yīng)蛋白7A域(thrombospondin type 1 domain-containing 7A,THSD7A)是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的誘發(fā)IMN的第二個(gè)抗原,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2019年8月-2021年1月在昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院行腎臟穿刺活檢患者病歷資料。若腎穿報(bào)告提示MN,則加作PLA2R、THSD7A檢測(cè)。排除2例資料不全者,入組146例。

1.2 探索PLA2R和THSD7A對(duì)IMN診斷的價(jià)值

從此次腎穿入組病例中挑出MN病例,分為IMN組和SMN組。診斷IMN應(yīng)當(dāng)符合以下標(biāo)準(zhǔn):腎穿報(bào)告提示MN,未見(jiàn)可導(dǎo)致SMN的致病因素。SMN致病因素見(jiàn)表1。建立診斷性實(shí)驗(yàn),分析PLA2R、THSD7A以及二者聯(lián)合的診斷IMN的效率,分別測(cè)定靈敏度(sensitivity,Se)、特異度(specificity,Sp)、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值(positive predictive value,PV+)、陰性預(yù)測(cè)值(negative predictive value,PV-)、陽(yáng)性似然比(positive likelihood ratio,LR+)、陰性似然比(negative likelihood ratio,LR-)、約登指數(shù)(Youden index)。

2 結(jié)果

此次入組的各腎穿病理類(lèi)型數(shù)量及占比見(jiàn)表2,占比較多的依次是IgA腎病、膜性腎病。

表2 腎穿患者病理表現(xiàn)構(gòu)成情況 [n(%)]

表3 IMN病人和SMN病人的一般資料比較

PLA2R與THSD7A診斷IMN的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)見(jiàn)表5。結(jié)果提示PLA2R抗體聯(lián)合THSD7A抗體診斷IMN有著較高的靈敏度,PLA2R抗體診斷有著較高的約登指數(shù),THSD7A抗體診斷有著較高的特異度。

表4 PLA2R抗體、THSD7A抗體、PLA2R抗體聯(lián)合THSD7A抗體病例例數(shù)分布

表5 PLA2R抗體、THSD7A抗體、PLA2R抗體聯(lián)合THSD7A抗體診斷IMN的效能比較

3 討論

IMN的病理表現(xiàn)比較單一,主要為基底膜改變或系膜細(xì)胞節(jié)段性輕度增生;而SMN還有節(jié)段性硬化、新月體形成等,甚至多種免疫復(fù)合物的沉積。PLA2R是一種主要表達(dá)于人腎小球足細(xì)胞的跨膜糖蛋白,大多數(shù)IMN患者具有針對(duì)PLA2R的抗體。一項(xiàng)臨床薈萃中共納入35項(xiàng)研究共計(jì)6085例病例,分析并且得出PLA2R診斷IMN的敏感度為65%,特異度為97%[1]。不同地區(qū)PLA2R的敏感性表現(xiàn)出較大的差異,其中我國(guó)的人群為71%～89%[2]。梅奧醫(yī)學(xué)中心發(fā)現(xiàn)在腎功能正常且可排除繼發(fā)性致病因素的情況下,PLA2R抗體滴度≥20RU/mL的腎臟病患者診斷為IMN的陽(yáng)性率極高[3]。THSD7A是一種主要分布于腎小球足細(xì)胞基底面、足細(xì)胞內(nèi)吞室、足突和裂隙膜的膜結(jié)合蛋白,是IMN發(fā)病的第二靶抗原,THSD7A抗原沉積物與THSD7A抗體在IMN中的陽(yáng)性率一致,陽(yáng)性率較低,但特異度接近100%[4]。有報(bào)道稱(chēng)THSD7A還可在惡性腫瘤中表達(dá)[5]。PLA2R抗體滴度還可預(yù)測(cè)IMN的進(jìn)展,有研究表明該抗體滴度大于200RU/mL是疾病進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6],滴度低的患者較滴度高的患者自發(fā)緩解率更高。在部分IMN患者中未檢測(cè)到PLA2R抗體有幾個(gè)可能的原因。(1)可能存在其他靶抗原;(2)可能存在未被揭示的隱性表位。(3)盡管我們所有的患者都有一定程度的蛋白尿,但在采集樣本時(shí),一部分患者可能已經(jīng)不再有免疫活性[6]。

PLA2R陰性的患者中發(fā)現(xiàn)外顯蛋白1/2(exostosin1/exostosin2,EXT1/EXT2)和Nel樣Ⅰ型分子蛋白(Nel-like molecule-1,NELL-1)。80%以上的EXT1/EXT2陽(yáng)性病例活檢顯示提示SMN的特征。因無(wú)法檢測(cè)到抗體,國(guó)外學(xué)者[7]提出這種分子標(biāo)記物可能是自身免疫性疾病相關(guān)的MN的生物標(biāo)記蛋白,而不是靶抗原。NELL-1較多表達(dá)于成骨細(xì)胞,在腎小管中也有發(fā)現(xiàn)。在最近一項(xiàng)研究中,29例PLA2R陰性的MN病例NELL-1顯示陽(yáng)性,在所有病例中都觀察到IMN病的臨床和組織學(xué)特征[8]。信號(hào)素3B(Semaphorins3B,Sema 3B)是一種分泌蛋白,已在內(nèi)皮細(xì)胞、足細(xì)胞和管狀上皮細(xì)胞中檢測(cè)到其受體。Sema 3B相關(guān)的MN存在于兒童(73%)及年輕人(27%)中[9],提示該類(lèi)疾病可能與遺傳相關(guān)。原鈣粘蛋白7(protocadherin-7,PCDH-7)是細(xì)胞表面的一大組跨膜蛋白,介導(dǎo)細(xì)胞間的識(shí)別和粘附,主要存在于老年患者中[9],其意義仍待進(jìn)一步探索。本段所述MN新型標(biāo)記物除EXT1/EXT2外,其余均能在血中測(cè)得抗體。弄清楚每種分子標(biāo)記物有何意義、作用將是研究MN的新方向,MN可能只是腎損傷的結(jié)果,而這些分子標(biāo)記物是原因。