氟馬西尼及納洛酮治療肝昏迷的療效比較

李繼榮，王志堅(jiān)，李三清，張文芳，王昌鎮(zhèn)，倪傳斌，張美君，陶保菊

（南部戰(zhàn)區(qū)海軍第二醫(yī)院感染科1，血透中心2，海南 三亞 572000）

肝昏迷（hepatic coma）又稱肝性腦病（hepatic encephalopathy），是因機(jī)體代謝紊亂，神經(jīng)中樞調(diào)節(jié)障礙導(dǎo)致意識(shí)、行為失常直至昏迷，以人格、意識(shí)、認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)功能改變?yōu)橹饕卣鞯膰?yán)重急性或慢性肝功能不全的重要并發(fā)癥[1]。目前肝性腦病的主要治療措施為消除病因、降低血氨水平和避免氨的神經(jīng)毒性及調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的表達(dá)[2]。臨床上常規(guī)使用氟馬西尼或納洛酮進(jìn)行治療，但關(guān)于二者在肝昏迷治療中的療效研究較少。本研究主要比較氟馬西尼及納洛酮在肝昏迷治療中的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019 年2 月-2021 年9 月南部戰(zhàn)區(qū)海軍第二醫(yī)院感染科收治的74 例肝昏迷患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重肝病；②有典型昏睡或昏迷等精神異常；③存在明確的誘發(fā)因素；④肝功能明顯異常或血氨值增高。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重腦血管疾病；②阿爾茨海默病；③多器官功能障礙；④精神性疾病；⑤高血壓病；⑥妊娠期或哺乳期婦女；⑦明確氟馬西尼或納洛酮過敏史。按隨機(jī)數(shù)字表法分為氟馬西尼治療組（38 例）和納洛酮治療組（36 例）。氟馬西尼治療組中男19 例，女19 例；年齡41～56歲，平均年齡（45.26±3.15）歲。納洛酮治療組中男18 例，女18 例；年齡40～55 歲，平均年齡（45.06±3.25）歲。兩組性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)南部戰(zhàn)區(qū)海軍第二醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，并征得患者（代理人）知情同意，并簽署知情同意書。

1.2 方法 兩組均采用基礎(chǔ)治療，即限制蛋白過量攝入、預(yù)防及防治消化道出血、預(yù)防感染、降血氨等。在此基礎(chǔ)上，氟馬西尼治療組給予氟馬西尼注射液（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20066462，規(guī)格：5 ml∶0.5 mg）0.5 mg，靜脈注射，1/4 h；納洛酮治療組靜脈注射納洛酮注射液（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20057857，規(guī)格：1 ml∶0.4 mg）0.4 mg，1/6 h[3]。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組臨床癥狀改善情況、智力測(cè)試、神智轉(zhuǎn)清時(shí)間、外周血苯二氮卓（BZ）、β-內(nèi)啡肽（β-EP）及2 周后存活率。

1.3.1 臨床癥狀評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 于用藥前及給藥后2 h 內(nèi)參照Glasgow 昏迷指數(shù)評(píng)分表計(jì)分，其中顯效為給藥前后Glasgow 評(píng)分差值≥3 分，神志轉(zhuǎn)清；有效為給藥前后Glasgow 評(píng)分差值≥6 分，癥狀明顯改善；無效為給藥前后Glasgow 評(píng)分差值＜3 分，癥狀無變化或加重。總有效率=顯效率+有效率[4，5]。

1.3.2 智力測(cè)試 于患者清醒后第3 天采用數(shù)字連接實(shí)驗(yàn)（NCT）、數(shù)字符號(hào)實(shí)驗(yàn)（DS）對(duì)清醒后智力改善情況進(jìn)行評(píng)估[6]。數(shù)字連接實(shí)驗(yàn)系采用李瑜元、賈林提供的測(cè)試圖案，讓患者按順序用連線的方式將數(shù)字連接起來，并記錄所需的連接時(shí)間（s）。數(shù)字符號(hào)試驗(yàn)是由1～9 這9 個(gè)數(shù)字及每個(gè)數(shù)字所對(duì)應(yīng)的符號(hào)所組成，受檢者按照特殊設(shè)計(jì)的數(shù)字和符號(hào)的對(duì)應(yīng)關(guān)系，盡快在表格中填上數(shù)字所對(duì)應(yīng)的符號(hào)，并記錄完成時(shí)間（s）。

1.3.3 血清指標(biāo) 于治療前及治療后48 h 時(shí)采用ELISA 試劑盒（上海卡邁舒生物科技有限公司）定量測(cè)定外周血苯二氮卓（BZ）、β-內(nèi)啡肽（β-EP）水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以（）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床癥狀改善情況 兩組用藥前及給藥后2 h 內(nèi)Glasgow 評(píng)分見表1。氟馬西尼治療組治療48 h 臨床癥狀改善總有效率高于納洛酮治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表1 兩組給藥前后Glasgow 昏迷指數(shù)評(píng)分（n，分）

表2 兩組臨床癥狀改善情況比較[n（%）]

2.2 兩組智力試驗(yàn)比較 氟馬西尼治療組NCT、DS時(shí)長短于納絡(luò)酮治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組NCT、DS 比較（，s）

表3 兩組NCT、DS 比較（，s）

2.3 兩組神志轉(zhuǎn)清時(shí)間比較 氟馬西尼治療組神志轉(zhuǎn)清時(shí)間為（5.34±2.52）h，短于納洛酮治療組的（8.43±4.36）h，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.350，P=0.036）。

2.4 兩組外周血BZ、β-EP 水平比較 治療后，兩組外周血BZ、β-EP 水平低于治療前，且氟馬西尼組BZ 水平低于納洛酮組，β-EP 水平高于納洛酮組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組外周血BZ、β-EP 水平比較（）

表4 兩組外周血BZ、β-EP 水平比較（）

2.5 兩組2 周后存活率比較 氟馬西尼治療組2 周后存活率為76.32%（29/38），與納洛酮治療組的75.00%（27/36）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.642，P＞0.05）。

3 討論

肝性腦病的發(fā)病機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，目前研究較多的主要集中于氨中毒學(xué)說、假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說[7-9]。來自動(dòng)物模型的研究表明[10，11]，內(nèi)源性BZ 增多以及γ-氨基丁酸的負(fù)性神經(jīng)傳導(dǎo)可能是肝性腦病發(fā)病的主要原因。另有研究發(fā)現(xiàn)[12-15]，肝昏迷患者血漿中β-EP 水平明顯升高，其可能與發(fā)病存在一定程度的關(guān)聯(lián)性。

納洛酮化學(xué)結(jié)構(gòu)與嗎啡相似，為阿片類拮抗劑，其機(jī)制是競(jìng)爭(zhēng)性拮抗阿片受體，具有阻斷外源性阿片受體激動(dòng)劑和內(nèi)源性嗎啡樣物質(zhì)的作用，能解除中樞神經(jīng)抑制，使患者恢復(fù)自主意識(shí)。同時(shí)，納洛酮還可以穩(wěn)定組織細(xì)胞溶菌體膜，減少炎癥遞質(zhì)的產(chǎn)生及局部炎癥反應(yīng)，保護(hù)和恢復(fù)腦細(xì)胞功能[16，17]。氟馬西尼為BZ 選擇性拮抗劑，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與苯二氮卓類近似，作用于中樞的苯二氮卓（BZD）受體，能阻斷受體而無BZD 樣作用。動(dòng)物試驗(yàn)證明[18-20]，氟馬西尼能逆轉(zhuǎn)對(duì)中樞BZD 受體有親和力的BZD 類作用，對(duì)人的作用也一致。此外，氟馬西尼通過連接中樞神經(jīng)系統(tǒng)控制氯通道上GABA 受體亞組的特異性高親和力結(jié)合位點(diǎn)調(diào)節(jié)，能在所有受體水平上選擇性地阻滯或消除苯二氮卓類介導(dǎo)的中樞效應(yīng)，具有部分內(nèi)在活性，對(duì)肝昏迷患者有催醒作用。本研究結(jié)果顯示，氟馬西尼治療組治療48 h 臨床癥狀改善總有效率高于納洛酮治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；氟馬西尼治療組NCT、DS 時(shí)長短于納絡(luò)酮治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；氟馬西尼治療組神志轉(zhuǎn)清時(shí)間短于納洛酮治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；氟馬西尼組BZ 水平低于納洛酮組，β-EP 水平高于納洛酮組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；氟馬西尼治療組2 周后存活率與納洛酮治療組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示氟馬西尼和納洛酮對(duì)肝昏迷患者均有恢復(fù)腦細(xì)胞功能及催醒的作用，且對(duì)患者存活率影響相當(dāng)，但二者還是有著本質(zhì)的區(qū)別。首先，從作用機(jī)制來看，氟馬西尼主要是通過拮抗BZ 受體發(fā)揮作用，而納洛酮主要是通過競(jìng)爭(zhēng)性拮抗阿片受體起作用，因此氟馬西尼組治療后BZ 水平較納洛酮組下降更明顯，而納洛酮組β-EP 檢測(cè)水平較氟馬西尼組下降更明顯；其次，二者對(duì)肝昏迷患者的療效存在差異，氟馬西尼治療組相對(duì)于納洛酮治療組而言，臨床癥狀改善總有效率更高，蘇醒更快。

綜上所述，氟馬西尼治療肝昏迷患者的療效優(yōu)于納洛酮，其可有效改善患者臨床癥狀，縮短神志轉(zhuǎn)清時(shí)間，改善血清指標(biāo)，值得臨床應(yīng)用。