基于GRADE 評級對活血利水類中藥復(fù)方治療全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后膝關(guān)節(jié)腫痛的Meta 分析

孟 濤，韓金昌，李付元，劉 鵬，劉愛峰，王 平，符碧峰，劉世瓏

（天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院骨傷科/國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心/國家中醫(yī)藥管理局區(qū)域中醫(yī)骨傷科診療中心，天津 300381）

全膝關(guān)節(jié)表面置換術(shù)（total knee arthroplasty，TKA）是目前臨床治療終末期膝骨關(guān)節(jié)炎的金標(biāo)準(zhǔn)[1]，中國骨關(guān)節(jié)炎診療指南（2021 年版）認(rèn)為對其他干預(yù)措施療效均不明顯的重度骨關(guān)節(jié)炎患者推薦行人工關(guān)節(jié)置換術(shù)[2]。行TKA 手術(shù)的患者常常因?yàn)樾g(shù)后關(guān)節(jié)疼痛、腫脹等各種原因而減少關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)，術(shù)后膝關(guān)節(jié)疼痛不僅影響手術(shù)質(zhì)量、患者滿意度，還影響患者膝關(guān)節(jié)功能康復(fù)以及生活質(zhì)量。目前，西醫(yī)改善TKA 術(shù)后腫脹、疼痛多以加速康復(fù)外科（enhanced recovery after surgery，ERAS）為主[3]。ERAS 可以降低手術(shù)創(chuàng)傷的應(yīng)激反應(yīng)、減少并發(fā)癥、提高手術(shù)安全性和患者滿意度，從而達(dá)到加速康復(fù)的目的。中醫(yī)在治療TKA 術(shù)后疼痛腫脹方面積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，血不利則為水，瘀血痹阻經(jīng)脈，水津外溢是本病的主要病因病機(jī)，活血利水是治療本病的基本法則[4]。中藥復(fù)方作為中醫(yī)臨床治療的主要手段，可針對多種病機(jī)，同時(shí)治療[5]。常見的復(fù)方劑型主要包括傳統(tǒng)劑型（湯、丸、散等）和現(xiàn)代劑型（顆粒劑、片劑、膠囊劑等）。已有多項(xiàng)研究報(bào)道了活血利水類中藥復(fù)方治療TKA 術(shù)后疼痛腫脹，但各研究樣本量較小，所得結(jié)論不一致，臨床參考價(jià)值偏低。因此，本研究采用Meta 分析的方法系統(tǒng)評價(jià)了口服活血利水類中藥復(fù)方治療TKA 術(shù)后膝關(guān)節(jié)疼痛腫脹的療效，以期為臨床提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)Cochrane 系統(tǒng)評價(jià)的PICOS原則來制定納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對象（paticipation）：患者為全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后膝關(guān)節(jié)腫脹、疼痛；②治療組（intervention）：術(shù)后干預(yù)以中藥復(fù)方口服，干預(yù)措施為活血利水類中藥復(fù)方及中藥復(fù)方聯(lián)合對照組；③對照組（control）：常規(guī)西醫(yī)對癥干預(yù)、不包括口服活血利水類中藥復(fù)方的中醫(yī)藥干預(yù)，如針刺、艾灸、中藥穴位敷貼、功能鍛煉等；④結(jié)局指標(biāo)（outcome）：視覺疼痛模擬量表（visual analogue scale，VAS）評分，膝關(guān)節(jié)腫脹度（swelling degree of knee joint）；⑤研究類型（study）：RCT，無論盲法采用與否。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①內(nèi)容重復(fù)的文獻(xiàn)及有相似數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；②非隨機(jī)對照試驗(yàn)文獻(xiàn)（綜述、Meta 分析、會議報(bào)道、個(gè)案報(bào)道、專家經(jīng)驗(yàn)及基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)）；③動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；④研究設(shè)計(jì)為自身交叉對照試驗(yàn)、無對照的臨床試驗(yàn)等非RCT；⑤相關(guān)結(jié)局指標(biāo)未提供完整；⑥原文數(shù)據(jù)無法獲取或不完整數(shù)據(jù)；⑦存在其他混雜因素?zé)o法比較。

1.2 文獻(xiàn)檢索與數(shù)據(jù)管理 計(jì)算機(jī)檢索中文數(shù)據(jù)庫CNKI、萬方、VIP、CBM，英文數(shù)據(jù)庫PubMed、EMbase、Cochrane Library、Web of Science。中文檢索詞為：全膝關(guān)節(jié)表面置換、膝關(guān)節(jié)置換、方、劑、湯、片、丸、散、膠囊、顆粒、沖劑、口服液、隨機(jī)、隨機(jī)對照等。英文檢索詞為：total knee arthroplasty、tablet、pill、powder、capsule、granule、oral liquid、randomized、random allocation、randomized control、RCT 等。檢索時(shí)間為各個(gè)數(shù)據(jù)庫從建庫至2021 年12 月，由2 名經(jīng)過培訓(xùn)的文獻(xiàn)篩選員根據(jù)擬定的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，閱讀文獻(xiàn)題目及摘要進(jìn)行初篩，若存在爭議則通過討論或第3 方仲裁解決，然后把各數(shù)據(jù)庫檢索到的文獻(xiàn)分別導(dǎo)入NoteExpress 軟件中排除重復(fù)文獻(xiàn)，對查重獲得的文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀，利用Excel 表格提取合格文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)信息，提取的資料包括方法學(xué)、研究對象的基本特征、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等；如資料不全則與原文作者聯(lián)系。

1.3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià) 對于符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，2 名研究員采用Cochrane 系統(tǒng)評價(jià)手冊進(jìn)行質(zhì)量評估，使用“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估”工具里的7 個(gè)的項(xiàng)目：隨機(jī)分配序列生成方法、分配隱藏、對受試者和研究者施盲、對結(jié)局評估員施盲、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告和其他偏倚，對每一項(xiàng)納入文獻(xiàn)做出“低風(fēng)險(xiǎn)（low risk）”“高風(fēng)險(xiǎn)（high risk）”“不清楚風(fēng)險(xiǎn)（unclear risk）”的判斷，出現(xiàn)分歧則由第3 位研究人員參與討論并協(xié)商決定，最終生成偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖。

1.4 證據(jù)質(zhì)量 等級評估用GRADE 評價(jià)方式評價(jià)結(jié)局指標(biāo)。在GRADE 系統(tǒng)中會降低證據(jù)質(zhì)量的5 個(gè)因素：偏倚風(fēng)險(xiǎn)、不一致性、不精確性、間接性及發(fā)表偏倚。分別對上述5 個(gè)因素利用GRADEprofiler 軟件進(jìn)行評價(jià)，將證據(jù)等級分為4 個(gè)級別：高、中、低、極低，等級的高低表示證據(jù)的強(qiáng)弱。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 運(yùn)用ReviewManager5.4 軟件行分析。對于連續(xù)性變量使用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standardized mean difference，SMD）和95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）作為合并統(tǒng)計(jì)量。若P≥0.1、I2≤50%認(rèn)為各研究之間不存在明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)；若P＜0.1、I2＞50%認(rèn)為各研究之間存在明顯的異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并進(jìn)行敏感性分析，探討產(chǎn)生異質(zhì)性可能的原因。通過對結(jié)局指標(biāo)繪制漏斗圖，進(jìn)行發(fā)表偏倚檢測，根據(jù)漏斗圖的對稱程度分析發(fā)表偏倚情況。

2 結(jié)果

2.1 檢索流程 初篩共檢索出6971 篇文獻(xiàn)，經(jīng)嚴(yán)格篩選、剔除等，最終納入9 篇[6-14]符合此次標(biāo)準(zhǔn)的研究，均為中文文獻(xiàn)。具體文獻(xiàn)檢索流程嚴(yán)格按照PRISMA 文獻(xiàn)納入流程圖繪制，見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索及納入流程圖

2.2 納入研究臨床特征

2.2.1 研究對象 本研究病例有632 例，治療組324 例，對照組308 例。所有納入的9 篇文章中，7 篇[6，7，9，10，12-14]文獻(xiàn)對受試者有明確的納入以及排除標(biāo)準(zhǔn)，1 篇[8]僅提及排除標(biāo)準(zhǔn)，1 篇[11]未提及任何與納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)的內(nèi)容。其中有8 項(xiàng)[6，7，9-14]研究描述了治療組與對照組基線資料（性別、年齡、病程）且可比較（P＞0.05）。剩余1 項(xiàng)[8]研究基線可比未提。具體文獻(xiàn)的臨床特征情況見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.2.2 干預(yù)措施 納入研究中，治療組干預(yù)措施為口服活血利水類中藥復(fù)方聯(lián)合對照組（西藥、功能鍛煉、電療等）的一種或多種治療方法。其中有4 項(xiàng)[7，8，12，14]研究干預(yù)措施為活血利水中藥復(fù)方+功能鍛煉+常規(guī)西藥治療，有2 項(xiàng)[10，11]研究干預(yù)措施為活血利水中藥復(fù)方+功能鍛煉治療，有2 項(xiàng)[6，13]研究干預(yù)措施為活血利水中藥復(fù)方+常規(guī)西藥治療，有1項(xiàng)[9]研究干預(yù)措施為活血利水中藥復(fù)方+中頻電療治療。對納入文獻(xiàn)的中藥復(fù)方進(jìn)行中藥頻次分析，發(fā)現(xiàn)治療組使用的活血利水中藥復(fù)方組成不完全統(tǒng)一，但是總體以活血化瘀，利水消腫為治療基本大法，配合益氣養(yǎng)血、理氣疏肝止痛等治法，見表2、圖2。

圖2 納入文獻(xiàn)的中藥頻次分析

表2 納入研究中成藥主要藥物組成

2.2.3 納入研究質(zhì)量評價(jià) 使用Cochrane 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具對納入的9 篇[6-14]文獻(xiàn)方法質(zhì)量學(xué)進(jìn)行評價(jià)，在隨機(jī)分配序列生成方面，有5 項(xiàng)[6，9，10，12，13]研究采用隨機(jī)數(shù)字表法，有4 項(xiàng)[7，8，11，14]研究僅提到“隨機(jī)”二字。在分配隱藏及盲法方面，9 項(xiàng)[6-14]研究均未提及分配隱藏或盲法的實(shí)施。在結(jié)果數(shù)據(jù)完整性方面，有1 項(xiàng)[14]研究對結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的缺失及其原因進(jìn)行了報(bào)告，有1 項(xiàng)[8]研究未報(bào)告結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的缺失，其余7 項(xiàng)[6，7，9-13]研究結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)未缺失，但未進(jìn)行報(bào)告。在選擇性報(bào)告方面，所納入的9 項(xiàng)[6-14]研究均報(bào)告了試驗(yàn)的結(jié)局指標(biāo)，體現(xiàn)完整性。在其他偏倚方面，所有納入的文獻(xiàn)均未提及。納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價(jià)結(jié)果見圖3。

圖3 文獻(xiàn)的質(zhì)量評價(jià)結(jié)果

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 VAS 評分 納入研究中有2 項(xiàng)研究[9，12]分別測量了患者靜息狀態(tài)與活動(dòng)狀態(tài)時(shí)的VAS 評分，通過運(yùn)用亞組數(shù)據(jù)合并公式將兩種狀態(tài)的數(shù)據(jù)進(jìn)行合并，使用合并后的數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta 分析。納入的9 項(xiàng)[6-14]研究均依照療程選擇終點(diǎn)值進(jìn)行Meta 分析。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示：P＜0.000 01、I2=86%，各項(xiàng)研究結(jié)果之間存在一定的異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta 分析結(jié)果顯示，加用活血利水類中藥能更好改善VAS 評分，并且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-1.13，95%CI（-1.60，-0.67），P＜0.000 01]，見圖4。由于VAS 評分的異質(zhì)性較高，采用逐一剔除納入研究的方法進(jìn)行敏感性分析，以明確結(jié)論的穩(wěn)定性。結(jié)果顯示，逐一剔除每一項(xiàng)研究后重新進(jìn)行Meta 分析，發(fā)現(xiàn)剔除張志權(quán)的研究時(shí)，I2=65%，相較于剔除其余研究，I2明顯減小，見圖5。為了進(jìn)一步明確VAS 評分的異質(zhì)性來源，對VAS 評分進(jìn)行亞組分析，以干預(yù)時(shí)間、樣本量、發(fā)表年份作為因子進(jìn)行分析，見表3。可以看出，引起本研究高異質(zhì)性來源可能是樣本量。

圖4 納入研究VAS 評分的Meta 分析

圖5 VAS 評分的敏感性分析

表3 VAS 評分的亞組分析

2.3.2 膝關(guān)節(jié)腫脹度 納入研究中有3 項(xiàng)[7，11，12]研究存在膝關(guān)節(jié)腫脹度的亞組測量結(jié)果，見表4，故先運(yùn)用亞組數(shù)據(jù)合并公式將亞組合并，隨后進(jìn)行Meta 分析。納入的9 項(xiàng)[6-14]研究均依照療程選擇終點(diǎn)值進(jìn)行Meta 分析。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示：P＜0.000 01、I2=85%，各項(xiàng)研究結(jié)果之間存在一定的異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta 分析結(jié)果顯示，加用活血利水類中藥能更好改善膝關(guān)節(jié)腫脹度，并且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD＝-0.62，95%CI（-1.05，-0.20），P=0.004]，見圖6。由于膝關(guān)節(jié)腫脹度的異質(zhì)性較高，采用逐一剔除納入研究的方法進(jìn)行敏感性分析，以明確結(jié)論的穩(wěn)定性。結(jié)果顯示，逐一剔除每一項(xiàng)研究后重新進(jìn)行Meta 分析，未發(fā)現(xiàn)I2、P值等有明顯改變。為了進(jìn)一步明確膝關(guān)節(jié)腫脹度的異質(zhì)性來源，對膝關(guān)節(jié)腫脹度進(jìn)行亞組分析，以干預(yù)時(shí)間、樣本量、發(fā)表年份作為因子進(jìn)行分析，見表5。可以看出，引起本研究高異質(zhì)性來源可能是樣本量與發(fā)表年份。

表5 膝關(guān)節(jié)腫脹度的亞組分析

圖6 納入研究膝關(guān)節(jié)腫脹度的Meta 分析

表4 膝關(guān)節(jié)腫脹度的基本信息

2.3.3 發(fā)表偏倚分析 針對VAS 評分和膝關(guān)節(jié)腫脹度2 個(gè)結(jié)局指標(biāo)制作漏斗圖[15]，VAS 評分的漏斗圖顯示納入研究左右側(cè)不完全對稱，考慮可能存在一定的發(fā)表偏倚，見圖7。膝關(guān)節(jié)腫脹度的漏斗圖顯示納入研究左右側(cè)不完全對稱，同樣考慮可能存在一定的發(fā)表偏倚，見圖8。

圖7 VAS 評分的漏斗圖

圖8 膝關(guān)節(jié)腫脹度的漏斗圖

2.4 GRADE 證據(jù)質(zhì)量評價(jià) 對納入研究的結(jié)局指標(biāo)（VAS 評分、膝關(guān)節(jié)腫脹度）進(jìn)行GRADE 證據(jù)質(zhì)量評價(jià)。VAS 評分為極低質(zhì)量證據(jù)，膝關(guān)節(jié)腫脹度為低質(zhì)量證據(jù)。納入的所有研究均直接報(bào)告了結(jié)局指標(biāo)，降級原因：①對于偏倚風(fēng)險(xiǎn)而言，部分研究未說明具體的隨機(jī)分配方法，納入的所有研究均未提及分配隱藏的具體實(shí)施過程，對于盲法的實(shí)施及實(shí)施對象大部分研究并未說明，對于結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的缺失，未進(jìn)行報(bào)告并說明原因；②VAS 評分和膝關(guān)節(jié)腫脹度存在較高的異質(zhì)性；③VAS 評分和膝關(guān)節(jié)腫脹度可能具有一定的發(fā)表偏倚，見表6。

表6 納入文獻(xiàn)的GRADE 證據(jù)質(zhì)量評價(jià)

3 討論

中醫(yī)認(rèn)為TKA 術(shù)后下肢氣血運(yùn)行不暢、瘀血痹阻經(jīng)絡(luò)[16]。《金匱要略》有云“血不利則為水”，營血運(yùn)行受阻，血不利則為水，水不利則生瘀，瘀血阻于筋脈，痹著不通，水津外溢而出現(xiàn)患肢術(shù)后腫脹疼痛癥狀。中醫(yī)針對TKA 術(shù)后膝關(guān)節(jié)腫痛的病機(jī)“血不利則為水”，采用“活血化瘀，利水消腫法”（簡稱“活血利水法”）進(jìn)行消腫止痛[18]。依據(jù)Meta 分析結(jié)果可得出活血利水類中藥復(fù)方在改善TKA 術(shù)后VAS 評分、降低膝關(guān)節(jié)腫脹度方面均優(yōu)于無活血利水類中藥復(fù)方組。對納入中藥復(fù)方進(jìn)行中藥頻次分析發(fā)現(xiàn)，高頻次中藥為：川芎、赤芍、當(dāng)歸、桃仁、紅花、丹參、桂枝、黃芪、茯苓、澤瀉、白術(shù)、延胡索、甘草。高頻次中藥功效恰好滿足“活血利水”的基本治法，其中川芎可活血行氣，祛風(fēng)止痛；赤芍清熱涼血，散瘀止痛；當(dāng)歸活血止痛，補(bǔ)血調(diào)經(jīng)；桃仁活血祛瘀，潤腸通便；紅花活血通經(jīng)，散瘀止痛；丹參活血祛瘀，通經(jīng)止痛；桂枝溫經(jīng)通脈，散寒祛瘀；黃芪補(bǔ)氣利水消腫，養(yǎng)血行滯通痹；茯苓、澤瀉利水滲濕；白術(shù)燥濕利水；延胡索活血祛瘀，行氣止痛；甘草緩急止痛,調(diào)和諸藥。

TKA 為亞洲骨科大手術(shù)[19]，術(shù)后深靜脈血栓（DVT）發(fā)生率為1.40%，DVT 形成會造成肢體疼痛、腫脹。當(dāng)TKA 術(shù)后出現(xiàn)患肢疼痛、腫脹時(shí)，可懷疑為癥狀性靜脈血栓栓塞癥[20，21]，在TKA 術(shù)后及時(shí)予以抗凝處理可減輕下肢疼痛腫脹癥狀，有效阻止致死性肺栓塞（FPE）的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)[22]，許多活血化瘀類中藥具有抑制血小板聚集、抗血栓、抗炎及鎮(zhèn)痛作用。水通道蛋白（AQP）[23，24]是一類在機(jī)體水液轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝中起重要作用的蛋白質(zhì)分子家族，在人體的泌尿、消化及呼吸等系統(tǒng)均有分布及表達(dá)。利水滲濕中藥與活血化瘀中藥都可作用于AQP 而調(diào)節(jié)機(jī)體水液代謝。如茯苓三萜、水溶性多糖、水不溶性多糖[25]可通過降低AQP1 及AQP2 的表達(dá)以利下焦水濕。

本次Meta 分析結(jié)果顯示，以口服活血利水類中藥復(fù)方為核心治療TKA 術(shù)后疼痛、腫脹，在改善VAS 評分、降低膝關(guān)節(jié)腫脹度方面均優(yōu)于無活血利水類中藥復(fù)方治療（P＜0.05）。敏感性分析發(fā)現(xiàn)異常數(shù)據(jù)，詳細(xì)分析相關(guān)研究，未發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性來源。對VAS 評分進(jìn)行亞組分析，發(fā)現(xiàn)按照樣本量為分組依據(jù)進(jìn)行亞組分析后，異質(zhì)性明顯減小；對膝關(guān)節(jié)腫脹度進(jìn)行亞組分析，當(dāng)按照樣本量與發(fā)表年份為分組依據(jù)分別進(jìn)行亞組分析時(shí)，I2=0，各研究之間無明顯異質(zhì)性。

本研究采用GRADE 證據(jù)分級評價(jià)VAS 評分、膝關(guān)節(jié)腫脹度的結(jié)局指標(biāo)，VAS 評分為極低質(zhì)量證據(jù)，膝關(guān)節(jié)腫脹度為低質(zhì)量證據(jù)。其原因可能為：①納入的文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，因此可能造成語種限制的偏倚；②納入的樣本量較少，在一定程度會影響檢驗(yàn)效能；③本研究納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量普遍較低，影響Meta 分析的精確性與準(zhǔn)確性；④證據(jù)質(zhì)量低，多是由于納入的研究本身具有一定局限性，研究結(jié)果之間的不一致性，研究結(jié)果的不精確性。

總之，本次Meta 分析的兩項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)，其納入研究具有嚴(yán)重的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，研究間的異質(zhì)性較大，研究報(bào)告可能具有一定發(fā)表偏倚，而通過對95%CI判斷，認(rèn)為本研究的結(jié)果不精確性不嚴(yán)重，VAS 評分、膝關(guān)節(jié)腫脹度可作為直接證據(jù)評價(jià)TKA 術(shù)后疼痛、腫脹兩大癥狀，結(jié)局指標(biāo)容易測量，還可以清晰體現(xiàn)疼痛、腫脹有無改變，間接性較弱，活血利水類中藥復(fù)方治療TKA 術(shù)后疼痛、腫脹有明顯療效，但結(jié)果仍需要大量、高質(zhì)量隨機(jī)對照試驗(yàn)證據(jù)來驗(yàn)證。