微波消解-電感耦合等離子體質譜法測定吡柔比星中10種元素雜質

2023-04-29 00:00:00覃玉梅?袁銘銘?邵伍軍?段光玉?潘妮娜

中國抗生素雜志 2023年5期

摘要：目的建立電感耦合等離子體質譜（ICP-MS）法測定吡柔比星中Li、V、Co、Ni、Cu、Cd、Hg、As、Sb、Pb共10種元素雜質的含量。方法供試品經微波消解后采用ICP-MS法對10種金屬元素進行測定，以Y、Te和Bi元素為內標校正基體效應和漂移。結果 10種元素在各自的檢測濃度范圍內線性關系良好（r均gt;0.9997）。準確度各濃度點平均回收率為86.3%～115.3%（n=3），加標回收率RSD為0.66%～3.2%（n=3）；重復性加標回收率平均值為88.1%～109.8%（n=6），加標回收率RSD為1.0%～2.2%（n=6）；中間精密度加標回收率平均值為88.7%～108.5%（n=6），加標回收率RSD為0.69%～1.9%（n=6）；兩分析人員12份溶液加標回收率RSD為1.3%～5.7%（n=12）。結果均符合現行版的USP中方法學驗證的要求，不同樣品批次中10種元素雜質的含量均符合ICH規定。結論本方法操作簡單，分析速度快，準確性好，靈敏度高，可用于吡柔比星原料藥中元素雜質的質量控制。

關鍵詞：電感耦合等離子體質譜；微波消解；吡柔比星；元素雜質；質量控制

中圖分類號：R917 文獻標志碼：A

Determination of ten elemental impurities in pirarubicin

by microwave digestion-ICP-MS

Qin Yu-mei1， Yuan Ming-ming2， Shao Wu-jun1， Duan Guang-yu1， and Pan Ni-na1

（1 Zhejiang Haizheng Pharmaceutical Co. Ltd.， Taizhou 318000; 2 Jiangxi Institute for Drug Control， Nanchang 330029）

Abstract Objective To establish an inductively coupled plasma mass spectrometry for simultaneous determination of ten elemental impurities （Li， V， Co， Ni， Cu， Cd， Hg， As， Sb， and Pb） in pirarubicin for injection. Methods The samples were digested by microwave and then the ten metal elements in the solution were analyzed by ICP-MS. The Y， Te， and Bi were used as internal standards for the matrix effect and drift correction. Results The ten elements showed good linearity in the specified concentration range with the correlation coefficients （r） all above 0.9997. The average recoveries of each concentration point of accuracy were between 86.3%～115.3% （n=3）， and the relative standard deviations of spiked recoveries were 0.66%～3.2% （n=3）. The average spiked recoveries of repeatability were between 88.1%～109.8% （n=6）， and the relative standard deviations of spiked recoveries were 1.0%～2.2% （n=6）. The average spiked recoveries of intermediate precision were between 88.7%～108.5% （n=6）， and the relative standard deviations of spiked recoveries were 0.69%～1.9% （n=6）. The relative standard deviations of spiked recoveries of 12 solutions by two analysts were 1.3%～5.7% （n=12）. The results met the methodological validation requirements of USP. In different sample batches， the levels of ten elemental impurities were in accordance with ICH regulations. Conclusion The method was simple， fast， accurate， and sensitive， and can be used for the quality control of elemental impurities in pirarubicin.

Key words Inductively coupled plasma mass spectrometry （ICP-MS）; Microwave digestion; Pirarubicin; Elemental impurity; The quality control

吡柔比星（pirarubicin，又名吡喃阿霉素，縮寫THP）是在阿霉素的4'-0-位上引入四氫吡喃基的半合成蒽環類抗生素[1-2]，對急性白血病、惡性淋巴瘤、泌尿道腫瘤、頭頸部腫瘤、乳腺癌、子宮癌、卵巢癌、胃癌和肺癌等有顯著療效[3-5]；吡柔比星的抗癌譜廣，療效高，心肌毒性、骨髓抑制作用、脫發、胃腸道反應等不良反應較同類的蒽環類抗癌藥小[6]，具有很高的臨床應用價值。吡柔比星生產過程中使用到的生產設備、工藝用水、原輔料、包材等均可引入元素雜質。元素雜質指導原則[ICH Q3D（R2）][7]將元素雜質分為4類，1類元素指砷（As）、鎘（Cd）、汞（Hg）和鉛（Pb）4種對人有明顯毒性的物質，禁止在藥品生產中使用；2A類元素具有較高的自然豐度，在藥品中出現的可能性相對較高，需對其潛在來源及攝入途徑進行風險評估，即鈷（Co）、鎳（Ni）、釩（V）3種元素；2B類元素僅在有意添加到生產中時，才需要評價其潛在來源；3類元素的風險評估視給藥途徑而定，對于吸入和注射給藥，若給藥途徑的每日允許暴露量（permitted daily exposure，PDE）超過500 μg/d，則無需進行安全性評價，若給藥途徑的PDE低于500 μg/d，則需進行安全性評價，而注射劑的PDE低于500 μg/d的元素有鋰（Li）、銅（Cu）、銻（Sb）。故本試驗選擇測試吡柔比星原料藥中Li、V、Co、Ni、Cu、Cd、Hg、As、Sb和Pb共10種元素雜質的含量。

根據ICH Q3D（R2），10種元素注射劑PDE分別為鋰250 μg/d、釩10 μg/d、鈷5 μg/d、鎳20 μg/d、銅300 μg/d、鎘2 μg/d、汞3 μg/d、砷15 μg/d、銻90 μg/d、鉛5 μg/d。根據ICH Q3D（R2）中選項1（Option 1）方法，每日攝入量10 g以內，元素雜質具有共同的允許濃度限度，目標元素濃度（μg/g）=PDE（μg/d）/藥品每日攝入量（g/d）。ICH Q3D（R2）要求每日攝入量10 g以內的注射劑濃度限度（μg/g）為鋰（Li）≤25.0 μg/g、釩（V）≤1.0 μg/g、鈷（Co）≤0.5 μg/g、鎳（Ni）≤2.0 μg/g、銅（Cu）≤30.0 μg/g、鎘（Cd）≤0.2 μg/g、汞（Hg）≤0.3 μg/g、砷（As）≤1.5 μg/g、銻（Sb）≤9.0 μg/g、鉛（Pb）≤0.5 μg/g。目標元素限度濃度（μg/L）=目標元素濃度限度（μg/g）×樣品濃度（mg/mL），樣品濃度 4 mg/mL，計算得到待測元素限度濃度（μg/L）為鋰（Li）≤100.0 、釩（V）≤4.0、鈷（Co）≤2.0、鎳（Ni）≤8.0、銅（Cu）≤120.0、鎘（Cd）≤0.8、汞（Hg）≤1.2、砷（As）≤6.0、銻（Sb）≤36.0和鉛（Pb）≤2.0。

現行版的USP[8]對元素雜質的方法學驗證也提出了要求，要求使用ICP-MS進行定量驗證時，須驗證方法的準確度、精密度、專屬性、定量限、范圍和線性，并滿足相應的接受標準。根據ICH Q3D（R2）要求，若藥品中所有來源的總元素雜質水平始終低于PDE的30%，即小于相應元素的控制閾值，元素雜質可作為免檢項目，日常不進行檢測控制，但需進行元素雜質評估測試，為了證明元素雜質在產品中的水平，評估測試要求至少進行連續3批商業化批次或至少連續6批中試批次。故本試驗進行準確度試驗時選擇加入的標準溶液濃度范圍為30%～150%，并連續測試5批商業化批次樣品中元素雜質的含量。

吡柔比星原料藥及其制劑在現行版的中國藥典、美國藥典（USP）和歐洲藥典（EP）中均未被收載。日本藥局方（JP18）中吡柔比星原料藥設有重金屬檢查項，即采用2.0 mL標準鉛溶液配制對照溶液，以控制重金屬的限度不超過20 ppm[9]，但該方法無法準確測定重金屬種類和含量，且靈敏度低、專屬性不足、目測比色有主觀誤差[10]。吡柔比星劑型為注射劑，對安全性要求更嚴格，需建立一種靈敏度和準確度更高的方法來控制元素雜質水平。ICP-MS法可同時測定多種元素，靈敏度和準確度高，分析快速且檢測范圍比較廣[11-14]，可滿足藥物中痕量及微量元素的檢測要求[15-16]。本次實驗以硝酸為消解體系，采用微波消解-電感耦合等離子體質譜（ICP-MS）法測定吡柔比星原料藥中10種元素雜質的含量，為吡柔比星原料藥及制劑的質量控制提供一定的參考依據。

1 儀器與試藥

1.1 主要儀器

NexION 2000型電感耦合等離子體質譜儀（美國Perkin Elmer公司）；Multiwave PRO型全密閉式多功能超高壓微波消解/萃取儀（奧地利安東帕公司）；XPE 205型十萬分之一電子天平（美國梅特勒公司）；Millipore超純水儀（德國Merck公司）。

1.2 試劑與試藥

UP級硝酸（批號220504193，純度68%～70%）購自蘇州晶瑞化學股份有限公司；單元素標準溶液鋰（Li，批號25-148LIM）、釩（V，批號25-197VM）、鈷（Co，批號26-34COM）、鎳（Ni，批號25-137NIM）、銅（Cu，批號25-154CUM）、鎘（Cd，批號25-107CDM）、汞（Hg，批號25-88HGM）、砷（As，批號25-127ASM）、銻（Sb，批號25-80SBM）、鉛（Pb，批號25-170PBM），內標單元素標準溶液釔（Y，批號25-126YM）、碲（Te，批號25-189TEM）、鉍（Bi，批號25-164BIM），以及單元素標準溶液金（Au，批號25-134AUM），均為CRM級，購自美國Spex公司，濃度均為1000 μg/mL；調諧溶液為鈹（Be）、鈰（Ce）、鐵（Fe）、銦（In）、鋰（Li）、鎂（Mg）、鉛（Pb）、鈾（U）的混合標準溶液（批號37-147GSX1，濃度均為1 μg/L）購自美國Perkin Elmer公司；吡柔比星原料藥（批號200204、200205、200301、220501、220601）均由海正藥業股份有限公司生產；超純水（批號20220628）由Millipore超純水儀制備。

2 實驗方法

2.1 儀器條件設置

2.1.1 ICP-MS條件

載氣（高純氬氣）流量1.04 L/min，輔助氣流量1.20 L/min，等離子體流量15.00 L/min，射頻功率1600 W。檢測器模式為雙檢測器，校正模式為線性過零點，檢測模式為定量分析，數據采集方式為跳峰。池氣體流量均為3.00 mL/min，Rpa（rejection parameter a，抗干擾參數a，用于調節反應池四級桿上的直流電壓）均為0（除了65Cu為0.011以外），Rpq（Rejection parameter q，抗干擾參數q，用于調節反應池四級桿上的射頻電壓）均為0.25。采集模式均為KED（碰撞模式），掃描次數為20次，樣品重復測定次數為3次。待測同位素為7Li、51V、59Co、60Ni、65Cu、111Cd、202Hg、75As、121Sb、208Pb，其中7Li、51V、59Co、60Ni、65Cu以89Y為內標，111Cd、202Hg以130Te為內標，75As、121Sb、208Pb以209Bi為內標。

2.1.2 微波消解程序

升溫程序：功率1500 W；Temperature Control Mode選擇Average，Internel Temperature Limit設置為185℃；10 min內由室溫升至130℃，保持5 min，再10 min內升至180℃，保持40 min。

2.2 溶液制備

2.2.1 標準儲備液

混合標準儲備液1：分別精密量取Li、V、Co、Ni、Cu、Cd、Hg、As、Sb、Pb單元素標準溶液適量，用5%硝酸制成每1 mL分別含Li 50.0 μg、V 2.0 μg、Co 1.0 μg、Ni 4.0 μg、Cu 60.0 μg、Cd 0.40 μg、Hg 0.60 μg、As 3.0 μg、Sb 18.0 μg、Pb 1.0 μg的混合溶液。混合標準儲備液2：精密量取混合標準儲備液1適量，用5%硝酸制成每1 mL分別含Li 25.0 μg、V 1.0 μg、Co 0.5 μg、Ni 2.0 μg、Cu 30.0 μg、Cd 0.2 μg、Hg 0.3 μg、As 1.5 μg、Sb 9.0 μg和Pb 0.5 μg的混合溶液。混合標準儲備液3：精密量取混合標準儲備液1適量，用5%硝酸制成每" " "1 mL分別含Li 2.5 μg、V 0.1 μg、Co 0.05 μg、Ni 0.2 μg、Cu 3.0 μg、Cd 0.02 μg、Hg 0.03 μg、As 0.15 μg、Sb 0.9 μg和Pb 0.05 μg的混合溶液。

2.2.2 線性標準溶液

100 μg/mL Au元素標準溶液：精密量取金單元素標準溶液適量，用5%硝酸制成每1 mL含Au 100 μg的溶液。標準空白溶液：精密量取100 μg/mL Au標準溶液0.1 mL，置于50 mL量瓶中，用5%硝酸定容至刻度，混勻。線性標準溶液：分別精密量取“2.2.1”項下的混合標準儲備液3 0.6、1.0、2.0、3.0和4.0 mL，分別置于50 mL量瓶中，各加入100 μg/mL Au標準溶液0.1 mL，用5%硝酸稀釋為不同濃度的混合線性標準溶液，混勻。

2.2.3 混合內標溶液

分別精密量取Y、Te、Bi單元素標準溶液適量，用5%硝酸制得Y、Te、Bi元素質量濃度為10、50和10 μg/L的混合溶液，采用在線內標加入。

2.2.4 供試品溶液

取吡柔比星原料藥0.1 g，精密稱定，置消解罐中，加入100 μg/mL Au標準溶液0.05 mL，再加入硝酸6 mL，置趕酸儀中100℃條件下預消解30 min，取出，蓋上蓋子，置于微波消解儀中按“2.1.2”項下方法進行消解，待消解罐冷卻至室溫后置趕酸儀中60℃條件下趕酸30 min，冷卻后，取出，用水多次洗滌并轉移至50 mL量瓶中，加水定容至刻度，混勻。同時同法制空白溶液。

2.3 方法學驗證

2.3.1 線性關系試驗、檢測限與定量限

按“2.1.1”項下條件對標準空白溶液、系列線性標準溶液進行ICP-MS分析，內標通過蠕動泵在線加入，各重復讀數3次取平均值為響應值，以各待測元素濃度為橫坐標，各目標峰響應值與內標元素參比峰響應值的比值為縱坐標，繪制標準曲線，求出回歸方程以及相關系數（r）。儀器檢測限：同法制試劑空白溶液連續測定11次，其結果的標準偏差的3倍所對應的濃度（μg/L）。儀器定量限：同法制試劑空白溶液連續測定11次，其結果的標準偏差的10倍所對應的濃度（μg/L）。按樣品稀釋250倍計算（0.1 g樣品至25 mL），得到待測元素的方法檢測限（μg/g）和方法定量限（μg/g）。

2.3.2 準確度試驗

取批號為220601的吡柔比星原料藥10份，按“2.2.4”項下方法制備，以30%、100%和150%限度濃度加入混合標準儲備液2各0.03、0.10 和0.15 mL，每個濃度加標樣品溶液平行制備3份，同時同法制樣品空白溶液。按“2.1.1”項下條件進行測定。

2.3.3 精密度試驗

重復性：取批號為220601的吡柔比星原料藥6份，按“2.2.4”項下方法制備，以100%限度濃度加入混合標準儲備液2各0.10 mL，樣品空白溶液同“2.3.2”項下第一份溶液。按照“2.1.1”項下條件進行測定。中間精密度：在不同時間由不同分析人員配制目標元素標準曲線溶液，按照重復性項下方法制備中間精密度溶液和樣品空白溶液，按照“2.1.1”項下條件進行測定。

2.3.4 專屬性試驗

以ICP-MS質譜檢測器檢測特定元素雜質的質量數判斷各元素檢測信號的專屬性；以空白溶液信號值判斷有無干擾；以標準溶液、樣品溶液及樣品加標溶液系列分析及回收率要求判斷樣品基質有無干擾。

2.3.5 溶液穩定性試驗

對照品溶液：精密量取“2.2.1”項下混合標準儲備液3 2.0 mL，置于50 mL量瓶中，加入100 μg/mL Au標準溶液0.1 mL，用5%硝酸稀釋至刻度，混勻。樣品溶液：取批號為220601的吡柔比星原料藥1份，按“2.2.4”項下方法制備。對照品+樣品溶液：同“2.3.3”項下重復性第一份加標樣品溶液。以上溶液配制好后，按照“2.1.1”項下條件進行測定，并于室溫放置24、48和72 h后，分別重新配制線性標準曲線進行測定。

2.4 樣品測定

取批號為200204、200205、200301、220501和220601的吡柔比星原料藥適量，按“2.2.4”項下方法制備，計算各元素雜質的含量。

3 結果與分析

3.1 線性關系、檢測限與定量限結果

各元素的線性回歸方程、線性范圍、相關系數（r）、方法檢測限和方法定量限結果見表1，由表1可知，各待測元素雜質在線性范圍內線性關系良好，方法靈敏度較高。

3.2 準確度試驗結果

計算加標回收率平均值及加標回收率RSD，結果見表2，各待測元素加標回收率平均值為

86.3%～115.3%（n=3），加標回收率RSD為0.66%～3.2%

（n=3），表明該方法準確性較高，符合現行版的USP[8]規定。

3.3 精密度試驗結果

分別計算重復性和中間精密度的加標回收率平均值和加標回收率RSD，及12份溶液加標回收率RSD，結果見表3，各待測元素重復性加標回收率平均值為88.1%～109.8%（n=6），加標回收率RSD為1.0%～2.2%（n=6）。中間精密度加標回收率平均值為88.7%～108.5%（n=6），加標回收率RSD為0.69%～1.9%（n=6）。12份溶液加標回收率RSD為1.3%～5.7%（n=12）。表明本方法精密度良好，符合現行版的USP[8]規定。

3.4 溶液穩定性試驗結果

對照品溶液穩定性：計算各待測元素雜質檢出量（μg/L），與0 h的比值要求在70%～150%。樣品溶液穩定性：元素雜質檢出量（μg/L）＜線性最低點濃度（μg/L）時，不作要求；元素雜質檢出量（μg/L）≥線性最低點濃度（μg/L）時，計算各待測元素雜質檢出量（μg/L），與0 h的比值要求在70%～150%。對照品+樣品溶液穩定性：計算各待測元素雜質的加標回收率（%），與0 h的比值要求在70%～150%。試驗結果見表4，由表4可知對照品溶液、樣品溶液、對照品+樣品溶液在室溫條件下72 h內穩定。

3.5 專屬性試驗結果

以ICP-MS質譜檢測器檢測特定元素雜質的質量數判斷各元素檢測信號的專屬性；以空白溶液信號值判斷無干擾；以標準溶液、樣品溶液及樣品加標溶液系列分析及回收率要求判斷樣品基質無干擾。

3.6 樣品檢測結果

按照元素雜質控制閾值（ppm）=30%限度濃度

（μg/L）/樣品濃度（mg/mL）計算，元素雜質控制閾值分別為Li≤7.50 ppm，V≤0.30 ppm，Co≤0.15 ppm，Ni≤0.60 ppm，Cu≤9.00 ppm，Cd≤0.06 ppm，Hg≤0.09 ppm，As≤0.45 ppm，Sb≤2.7 ppm，Pb≤0.15 ppm。計算5批商業批樣品中各待測元素雜質的含量，結果均小于元素雜質控制閾值，即結果均小于PDE的30%，元素雜質可作為免檢項目。

4 討論與結論

4.1 樣品前處理方法的選擇

吡柔比星原料藥微溶于水和稀酸，采用硝酸+H2O2體系（6 mL硝酸+2 mL H2O2）并加熱（60 ℃保持30 min）的方法樣品消解未完全，樣品基質干擾嚴重，汞元素加標回收率不符合要求，故采用微波消解。分別試驗了不同稱樣量（0.2和0.1 g）、不同微波消解程序（升溫步驟、溫度控制模式的選擇、內部溫度上限的設置），以及是否增加預消解步驟等方法配制30%限度加標樣品溶液，每種方法平行配制3份溶液，計算各待測元素的加標回收率。結果表明，在儀器靈敏度滿足要求的前提下，將稱樣量由一般的0.2 g改為0.1 g，可減少揮發性產物的總量，在硝酸總量不變的情況下可提高樣品消解率。汞元素具有揮發性，微波消解時破壞樣品產生的揮發性產物過多，反應劇烈易引起爆罐，可能會導致汞元素流失，故微波消解前先將樣品置趕酸儀上100℃條件下預消解30 min，并采用分步程序升溫的方法，逐步釋放揮發性產物，以減少汞元素的損失。微波消解最高溫度的選擇比較關鍵，實驗顯示最高溫度必須達到Average 180℃，才能將樣品消解完全；但微波消解時溫度過高，壓力過大易引起爆罐，故將內部溫度上限設置為185 ℃，結果顯示3份溶液的汞元素加標回收率平均值最高，達到98.6%，其它各元素加標回收率結果均符合要求。優化出最佳的樣品前處理方法見“2.2.4”項下，該方法樣品用量少，方法簡便可行。

4.2 質譜干擾的消除

ICP-MS結果的準確性受樣品基體效應、同質異位素、多原子離子等影響，而吡柔比星所受的干擾主要來自基體效應所造成的儀器信號漂移。通過蠕動泵在線加入內標元素，以稀釋待測溶液來減少樣品基體的干擾；待測元素與內標元素受樣品基體的干擾一致，通過兩者響應值的比值對其干擾進行系數校正，從而減少儀器漂移，提高準確度。內標元素須滿足：①樣品中不含有該元素；②該元素質量數與待測元素質量數接近；③該元素電離能與待測元素電離能相近；④該元素與樣品不發生化學反應。內標濃度以其響應值（CPS）與待測元素響應值（CPS）接近為宜。因此，本實驗中7Li、51V、59Co、60Ni、65Cu以89Y作為內標，111Cd、202Hg以130Te作為內標，75As、121Sb、208Pb以209Bi作為內標，對結果進行校正。內標元素濃度為Y 10 μg/L、Te 50 μg/L和Bi 10 μg/L。

4.3 儀器條件的優化

本實驗中受干擾最大的待測元素是Cu（質量數64.9278，潛在干擾離子PO2， SO2， TiO， Ba++）和As（質量數74.9216，潛在干擾離子ArCl， Sm++， Nd++， Eu ++），保持相同的內標，比較標準模式（STD）和He碰撞模式（KED），發現STD模式比KED模式偏差大得多。其它待測元素受干擾較小，可忽略。本實驗采用KED模式。實驗前先用1 μg/L的鈹（Be）、鈰（Ce）、鐵（Fe）、銦（In）、鋰（Li）、鎂（Mg）、鉛（Pb）、鈾（U）的混合質譜調諧液優化儀器參數，使信號值Begt;2000 cps，Ingt;40000 cps，Ugt;30000 cps，Bkgd≤3 cps，（CeO/Ce）≤0.025，（Ce++/Ce）≤0.03。優化后儀器條件詳見“2.1.1”項下。

4.4 降低汞元素的殘留

汞溶液不穩定，且易吸附引起記憶效應，因此在待測溶液中加入金元素，二者結合形成金汞齊，以此降低汞元素的殘留。

綜上所述，本實驗通過優化吡柔比星原料藥樣品前處理步驟和儀器各項參數，選擇最優的檢測條件，建立了微波消解-ICP-MS法檢測吡柔比星原料藥中Li、V、Co、Ni、Cu、Cd、Hg、As、Sb、Pb共10種元素雜質的含量。通過測試評估，該方法樣品和試劑用量少，方法簡單，空白干擾小，測試結果靈敏度高，準確度和精密度良好，為吡柔比星原料藥中元素雜質的檢測提供技術支撐，為吡柔比星制劑的質量控制提供全面的參考依據。

參考文獻

潘啟超. 吡柔比星的藥理與臨床[J]. 中國新藥雜志， 1995， 4（6）： 20-23.

昝日增，宋宵宏. 新一代抗腫瘤藥—吡柔比星的藥理與臨床應用[J]. 浙江醫學情報， 1994，（4）： 50-51.

韓春生，伍學強. 毗柔比星聯合化療治療老年惡性淋巴瘤效果分析[J]. 中國現代醫藥雜志， 2021， 23（7）： 31-33.

王學菊，程少會，高立明，等. 吡柔比星脂質體制備與表征及其體外抗腫瘤作用[J]. 中國老年學雜志， 2016， 36（17）： 4174-4175.

喬新. 吡柔比星熱灌注聯合化療用于膀胱癌治療的有效性研究[J]. 中國現代藥物應用， 2019， 13（14）： 113-114.

顧強，許建良，許激揚，等. 硅膠對吡柔比星的吸附熱力學和吸附動力學研究[J]. 河北醫藥， 2011， 33（22）： 3477-3479.

ICH Q3D Guideline for Elemental Impurities[S]. 2022.

USP lt;233gt;Elemental Impurities-Procedures[S]. Rockville MD： The United States Pharmacopoeia Convention ， Official as of 1-May-2018.

日本藥局方編輯委員會. 日本藥局方[S]. （JP18 X VIII）. 東京：日本厚生勞動局， 2022： 1536.

陳沫，周震宇，程繼業，等. 電感耦合等離子體質譜法測定注射用美羅培南中的13個元素雜質[J]. 中國抗生素雜志， 2022， 47（2）： 174-178.

徐艷梅，高燕霞，王茉莉，等. 微波消解—電感耦合等離子體質譜法測定依度沙班原料藥中36種金屬元素[J]. 化學分析計量， 2021， 30（4）： 11-14.