把握時間點，提升免疫力

人體生物鐘的晝夜節律會影響疫苗、感染和疾病。

簡 · 麥凱廷（Jane McKeating）從未想到時間的節律對肝臟如此重要。

那是大約十年前，麥凱廷在研究慢性丙型肝炎患者肝移植時的藥物治療方法。丙型肝炎病毒會在人體中存活很長時間，導致嚴重的肝臟損害。當時臨床上缺乏有效治療病毒感染的藥物，這意味著當患者接受肝移植后，病毒可能立刻感染新的肝臟。麥凱廷此時在英國伯明翰大學進行病毒學研究，她和同事希望通過抗病毒藥物阻止病毒播散到新的肝臟中，讓移植的器官免受侵害。

當研究團隊剛開始分析數據時便犯了難。數據顯示藥物能夠阻止一些患者的感染，一些患者卻仍被感染，而背后的具體機制并不明確。

“我們搞不明白兩類患者之間有什么差異。”麥凱廷說，如今她在牛津大學工作。研究團隊在苦思冥想后發現了一種費解的規律：相對于在下午接受肝臟移植的患者，在早晨進行手術者更有可能被丙型肝炎病毒再次感染。她說：“我們發現一天中接受肝臟移植的時間會產生影響。”

隨著地球圍繞太陽進行公轉，我們每天都會經歷白晝與黑夜。許多人體機能也遵循24小時的周期，這被稱作晝夜節律。除了每天的睡眠與覺醒周期外，許多人體生理過程，比如內部溫度、激素水平和食物的消化過程都為晝夜節律所控制。這背后與多數細胞中都存在的所謂時鐘基因相關，它能夠調控細胞活動的時間節律。研究者發現人體中產生蛋白質的基因中，有接近一半存在時間性規律。這些全身上下的“時鐘”被腦中的“主時鐘”視交叉上核所控制。

在麥凱廷進行肝臟移植研究時，晝夜節律的生物學并非她的研究范疇。但當她發現了這一奇特的規律，便選擇進一步深入研究。因此麥凱廷和博士后艾倫 · 莊（Alan Zhuang）著手開始了全新的項目，研究病毒的時間生物學（晝夜節律的科學）。

自那之后的數年中，她的團隊調查了從肝炎病毒到新型冠狀病毒等的一系列病毒，發現生物節律會影響這些病原體，反之亦然。

這些工作成果代表了一個迅速發展的研究領域，能夠解釋晝夜節律與免疫系統的許多重要功能間存在密切關系。晝夜節律在機體的免疫力狀態中有一定作用，影響病毒感染、自身免疫性疾病和癌癥等其他狀況。

“你會好奇晝夜節律是否影響幾乎所有的免疫細胞及其關鍵功能，答案是肯定的。”加州大學圣克魯茲分校的研究者杰奎琳 · 金梅伊（Jacqueline Kimmey）表示。

生物醫學家弗朗茲 · 哈伯格（Franz Halberg）在1959年創造了“晝夜節律”這一術語，他花費數年記錄生物學過程中的節律，發現這些節律與自然界的時間周期同步。他的記錄中也發現了暴露于病原體的時間會影響感染的結局。

1960年，哈伯格和明尼蘇達大學的同事進行了一個簡單的實驗：他們將大腸桿菌的成分脂多糖（存在于該細菌細胞壁外壁的毒素）在一天的不同時間注射進小鼠的腹腔。

他們發現實驗動物產生的反應高度取決于注射毒素的時間：在晚上進行注射的小鼠，這時的它們處于覺醒而且活躍的狀態，相比在白天注射的處于休息狀態的小鼠存活率更高。另一個研究團隊隨后發現，肺炎鏈球菌感染的小鼠也存在相似的依賴于一天中時間點的反應。

十多年后，哈伯格和一個研究團隊發現了另一個被時間節律所影響的免疫學現象：疫苗的反應。研究者在1976年的研究中利用羊的紅細胞作為小鼠的抗原（促進免疫反應的分子）。幾天后，他們觀察到動物產生的免疫強度反應取決于一天中的接種時間。

這些早期研究顯示先天性免疫（機體免疫抵抗病原體和其他危害的第一道防線）以及獲得性免疫（速度相對慢但更精確的免疫反應系統）的強度會出人意料地依賴于晝夜節律。但相關的分子機制依舊不明。

2010年代初期，科學家開始逐漸破解這一奧秘。那時瑞士日內瓦大學克里斯托夫 · 沙伊爾曼（Christoph Scheiermann）實驗室的博士后路易斯 · 英斯（Louise Ince）研究了一天中的時間點如何影響樹突細胞（參與誘發獲得性免疫反應的細胞）向淋巴結（這種微小的結構參與濾過和抵抗病原體）的遷徙。相對于小鼠活動時的夜晚，小鼠休息的白天注射這些細胞后會具有更高的移動能力。英斯說：“你會發現不同時間點進行注射的細胞，它們遷徙的數量具有顯著的差異。”

研究團隊在觀察到這一現象后，決定進一步探究對疫苗的反應是否也具有相似的時間依賴性反應。當研究者給小鼠接種甲型肝炎疫苗后，發現在休息時而非活動時注射疫苗，會引起一些免疫細胞（如T細胞，獲得性免疫反應的關鍵細胞）更強的反應。這些發現于今年早些時候發表。但免疫細胞在機體休息時更加活躍的原因仍然不明，一些研究者認為機體會在覺醒前增強免疫力，以應對覺醒后活動時遭遇的病原體。

麥凱廷團隊則一直在研究這種生物節律如何影響病毒本身，這些研究包括各種病毒種類，主要對培養皿中的細胞進行實驗，探究各種病原體中的生物過程。研究發現乙型肝炎病毒（與丙型肝炎一樣會造成肝臟的慢性感染）的DNA片段能夠與人體細胞中的時鐘蛋白產生交互作用，由此時鐘系統控制病毒復制的過程。麥凱廷的博士生海琳 · 博爾曼（Helene Borrmann）則對另一種長久影響人類的病原體——人類免疫缺陷病毒，或稱HIV——進行了初步研究，發現其復制過程也受到晝夜節律的調控。

麥凱廷團隊在大流行期間也對新型冠狀病毒SARS-CoV-2（造成COVID-19的病毒）進行了探究，發現晝夜節律時鐘的關鍵組件能夠改變病毒進入肺臟細胞并復制的能力。“這種病毒和生物鐘系統的交互作用很吸引人，”她的同事莊評價道，但這相當復雜，其具體的發生過程取決于病毒種類。研究發現擾亂細胞生物鐘會影響肝炎病毒和HIV等病毒的復制過程，但在流感病毒中卻有相反的作用。“每一種病毒都不同。”他補充道。

目前大部分實驗工作都在動物或實驗培養皿里的細胞中進行，科學家也在研究一天中時間點對人類的作用。

與哈伯格近半個世紀前在小鼠中進行實驗的結果相似，近期一些研究發現生物節律能夠影響人類疫苗的效果。一項英國的臨床試驗發現，在早晨接種季節性流感疫苗的老年人，相對于在下午或其他時間，他們的抗體水平提升更多。研究者在其他病原體的疫苗中也報告了類似的結果，如結核分枝桿菌（導致結核病的細菌）和SARS-CoV-2。

莊評價道，目前越來越多的研究證據支持疫苗接種時間點會影響機體對感染性疾病保護力這一概念。但目前大部分人類研究主要關注抗體的反應，研究者需要進一步探究其他免疫細胞的情況，以明確時間點對長期免疫力的影響。

好奇的研究者進一步研究了其他臨床現象。臨床醫生通過長期觀察，發現類風濕性關節炎這種自身免疫性疾病的癥狀在早晨更加明顯。這種廣泛出現的規律成為診斷疾病的條件之一，曼徹斯特大學教授朱莉 · 吉布斯（Julie Gibbs）表示，她研究晝夜節律如何調控炎癥。

吉布斯團隊聚焦類風濕性關節炎這類免疫關聯疾病在一天內癥狀波動的規律和原因。團隊在小鼠中找到了一類特定的免疫細胞——調節性T細胞——能夠抑制炎癥，在癥狀加劇時，關節處的這類細胞數量較少。團隊計劃進一步收集患者樣本，研究這一結論在人類中是否能夠重復，并希望在未來通過聚集調節性T細胞來治療這一疾病。或許通過誘導這類T細胞在一天內的特定時間進行工作，能夠預防炎癥發生。

晝夜節律研究者的最終目標是利用他們發現的結果，促進基于免疫系統的治療（例如自身免疫性疾病的藥物和用于癌癥治療的免疫療法）和疾病預防。許多人希望未來能夠開發出莊所謂“時鐘藥瓶”類的藥物，通過操縱晝夜節律獲益。

人體內的時鐘系統仍舊是難解之謎。科學家還無法解釋免疫細胞晝夜節律的精確機制，以及它們如何與腦中的中樞時鐘交互。科學家預感免疫系統內的晝夜節律不僅關乎感染和自身免疫性疾病，正如研究者近期發現了這種節律與癌癥具有相關性。在2022年晚些時候的一項小鼠研究中，沙伊爾曼團隊展現了免疫細胞追蹤和破壞癌癥細胞的能力與一天中的時間點具有相關性。這些細胞在白天，即小鼠休息期的防御能力更強。

麥凱廷的研究起點是HIV，當她反思這一研究領域中疫苗研發過程中的無數次失敗，便會猜測時間點是否在其中起到關鍵的作用而被忽略。她認為，這一領域的進步需要科學家和臨床醫生認識到時間的重要性：記錄進行實驗以及給藥的時間。“我認為這對于技術發展真的很重要，”她說，“這一生物學領域令人興奮，它將不斷發展。”隨著時間推進，我們將會看清它的廬山真面目。

資料來源 Nautilus

本文作者戴安娜 · 權（Diana Kwon）是一位駐柏林的科學記者，她關注健康和生命科學，為《科學美國人》《自然》和《科學家》等雜志供稿