棘白菌素類(lèi)抗真菌藥不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析

摘要：目的 了解棘白菌素抗真菌藥致藥品不良反應(yīng)類(lèi)型及特點(diǎn)，為臨床合理使用棘白菌素類(lèi)抗真菌藥提供參考和依據(jù)。方法 通過(guò)文獻(xiàn)檢索，收集《中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)》、Pubmed等中英文數(shù)據(jù)庫(kù)2000年—2022年6月棘白菌素類(lèi)抗真菌致不良反應(yīng)相關(guān)文獻(xiàn)，剔除不符合要求的文獻(xiàn)，進(jìn)行歸類(lèi)整理與分析。結(jié)果 共檢索到文獻(xiàn)114篇，報(bào)道卡泊芬凈、米卡芬凈、阿尼芬凈所致藥物不良反應(yīng)共2 870例。其中，報(bào)道卡泊芬凈所致藥物不良反應(yīng)1 407例；米卡芬凈所致藥物不良反應(yīng)734例；阿尼芬凈所致藥物不良反應(yīng)729例。以引起消化系統(tǒng)、全身性反應(yīng)、皮膚及附件不良反應(yīng)多見(jiàn)。結(jié)論 臨床注意合理選用棘白菌素抗真菌藥，應(yīng)盡可能避免或減少藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，從而保障患者用藥安全有效。

關(guān)鍵詞：抗真菌藥；棘白菌素；藥物不良反應(yīng)；合理用藥；文獻(xiàn)分析；安全性

中圖分類(lèi)號(hào)：R978" " " " "文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A" " " " "文章編號(hào)：1001-8751（2023）02-0123-04

Literature Analysis of Adverse Drug Reactions Induced by Echinocandins

Zeng Fang-fang1，" "Liu Ying2

（1 Community Health Service Center of Chongqing Daping Street，" " Chongqing" " 400042；2 Department of Pharmacy， The Third People’s Hospital of Chengdu，" " Chengdu" " 610031）

Abstract： Objective To investigate the incidence， type and constitution ratio of" adverse drug reactions（ADR） caused by echinocandins， as well as the related factors， so as to provide reference and evidences for the rational use of echinocandins. Methods By literature retrieving， relevant literatures related to adverse drug reactions caused by echinocandins from 2000 to 2022 were collected from CNKI， Wanfang Data and VIP full-text data base ， and categorizing and analyzing these literatures after excluding the nonconforming literatures. Result A total of 114 literatures were retrieved， and 2870 cases of adverse reactions caused by caspofungin or micafungin or anidulafungin were reported. Among these cases，1407 caused by caspofungin， 734 caused by micafungin，729 caused by anidulafungin were reported. The adverse reactions were common in digestive system， anaphylaxis， skin and adnexa.Conclusion Great importance should be attached to the rational use of echinocandins so as to avoid or reduce ADR incidence， ensure the safety and effectiveness of medication for patients.

Key words： antifungal drugs;" "echinocandins;" "adverse drug reaction;" "rational use;" "literature analysis;" "safety

近年來(lái)，隨著免疫抑制劑、廣譜抗菌藥物、糖皮質(zhì)激素等的廣泛使用以及腫瘤放化療、實(shí)體器官移植等技術(shù)的廣泛開(kāi)展，真菌所致感染的發(fā)病率呈逐年升高的趨勢(shì)[1-2]。自第一個(gè)抗真菌藥物兩性霉素問(wèn)世以來(lái)[3]，各種類(lèi)抗真菌藥如多烯類(lèi)、三唑類(lèi)等成為治療真菌感染的重要基石。棘白菌素類(lèi)抗真菌藥是近年來(lái)應(yīng)用于臨床的一種新型抗真菌藥，該類(lèi)藥物作用于真菌細(xì)胞壁的環(huán)脂肽，抑制1，3-β-D-葡聚糖的合成[4]，因人體及哺乳動(dòng)物細(xì)胞無(wú)細(xì)胞壁，理論上這類(lèi)藥物對(duì)人體安全系數(shù)較高。目前棘白菌素類(lèi)抗真菌藥有卡泊芬凈、米卡芬凈、阿尼芬凈（尚未在國(guó)內(nèi)上市）先后被批準(zhǔn)上市；第二代棘白菌素Rezafungin （RZF）正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)[5]。隨著此類(lèi)藥物在臨床的廣泛研究與應(yīng)用，其藥品不良反應(yīng)（Adverse drug reactions，ADR）報(bào)道也逐漸增多，本文對(duì)卡泊芬凈自2001年上市以來(lái)，有關(guān)卡泊芬凈、米卡芬凈、阿尼芬凈三種棘白菌素類(lèi)抗真菌藥的ADR文獻(xiàn)報(bào)道進(jìn)行回顧性綜述分析，旨在為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

中文數(shù)據(jù)庫(kù)：中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)醫(yī)院數(shù)據(jù)圖書(shū)館、維普數(shù)據(jù)庫(kù)。英文數(shù)據(jù)庫(kù)：PubMed、Embase、CENTRAL。中文檢索以藥品通用名卡泊芬凈、米卡芬凈和阿尼芬凈、藥物不良反應(yīng)為關(guān)鍵詞檢索。英文檢索以caspofungin/micafungin/anidulafungin 、adverse drug reaction為關(guān)鍵詞檢索。檢索時(shí)間2001—2022年。

1.2 資料入選與排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：臨床試驗(yàn)或案例報(bào)道中有關(guān)卡泊芬凈、米卡芬凈和阿尼芬凈ADR的統(tǒng)計(jì)文獻(xiàn)、ADR 癥狀的相關(guān)報(bào)道等。

（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：有關(guān)卡泊芬凈、米卡芬凈和阿尼芬凈的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究、體外試驗(yàn)、綜述性文獻(xiàn)、非全文文獻(xiàn)及其他與卡泊芬凈、米卡芬凈和阿尼芬凈ADR無(wú)關(guān)的文獻(xiàn)和信件類(lèi)文章。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析方法

根據(jù)文獻(xiàn)提供的資料，針對(duì)發(fā)表時(shí)間、文獻(xiàn)類(lèi)型、國(guó)籍等特征分類(lèi)整理卡泊芬凈、米卡芬凈和阿尼芬凈發(fā)生ADR的例數(shù)，應(yīng)用Excel對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總篩選，對(duì)ADR情況進(jìn)行歸類(lèi)病分析。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)特征

本研究共納入114篇文獻(xiàn)，其中中文文獻(xiàn)68篇、英文文獻(xiàn)46篇。有關(guān)卡泊芬凈、米卡芬凈和阿尼芬凈ADR文獻(xiàn)分別為60篇、37篇、17篇。文獻(xiàn)類(lèi)型均以臨床研究占多數(shù)，卡泊芬凈、米卡芬凈和阿尼芬凈相關(guān)ADR文獻(xiàn)類(lèi)型見(jiàn)表1。

2.2 性別及年齡分布

三種藥物所致ADR年齡分布范圍從新生兒跨度到90歲以上高齡患者?？ú捶覂羲翧DR患者年齡分布范圍為7 d～95歲；米卡芬凈所致ADR患者年齡分布范圍為21 d～92歲；阿尼芬凈所致ADR患者年齡分布范圍為8 d～91歲；除個(gè)案/病例報(bào)告類(lèi)文獻(xiàn)明確了發(fā)生ADR患者的性別和年齡，其余均不詳。

2.3 給藥途徑及劑量

所有病例記錄的給藥途徑均為靜脈給藥，經(jīng)驗(yàn)性治療為d1給予單次負(fù)荷劑量，隨后給予一定的維持劑量。卡泊芬凈、米卡芬凈、阿尼芬凈負(fù)荷劑量及維持劑量分別為70 mg/50 mg、100 mg/50 mg、200 mg/100 mg。

2.4 卡泊芬凈、米卡芬凈、阿尼芬凈致ADR的發(fā)生類(lèi)型及構(gòu)成比

共計(jì)報(bào)道卡泊芬凈所致藥物不良反應(yīng)1 407例（其中120例是與其他藥物合用）ADR發(fā)生率較高部位/系統(tǒng)為全身反應(yīng)、肝膽系統(tǒng)、胃腸道；共計(jì)報(bào)道米卡芬凈所致藥物不良反應(yīng)734例（其中15例是與其他藥物合用），ADR發(fā)生率較高部位/系統(tǒng)為胃腸道、肝膽系統(tǒng)、皮膚及附件；共計(jì)報(bào)道阿尼芬凈所致藥物不良反應(yīng)729例（其中39例是與其他藥物合用），ADR發(fā)生率較高部位/系統(tǒng)為胃腸道、全身反應(yīng)、心血管系統(tǒng)。三種棘白菌素藥物所致ADR發(fā)生類(lèi)型及構(gòu)成比分別見(jiàn)表2、表3、表4。

2.5 ADR的轉(zhuǎn)歸

三種棘白菌素類(lèi)藥物引起的ADR病例中，其中個(gè)案報(bào)道的ADR病例[6-11]均在停藥或?qū)ΠY治療后恢復(fù)正常。

3 分析與討論

本研究顯示，現(xiàn)目前報(bào)道的幾種棘白菌素類(lèi)抗真菌藥的ADR相關(guān)文獻(xiàn)以臨床研究為主（個(gè)案報(bào)道僅占12%），比較缺乏具體臨床應(yīng)用中的數(shù)據(jù)。筆者認(rèn)為有幾方面原因，一是由于這類(lèi)藥均為2000年以后“出生”的新藥，在臨床中的使用頻率和經(jīng)驗(yàn)不如伏立康唑等三唑類(lèi)抗真菌藥；加之我國(guó)目前僅批準(zhǔn)了卡泊芬凈和米卡芬凈兩個(gè)品種，使得應(yīng)用數(shù)據(jù)偏少。二是棘白菌素類(lèi)價(jià)格較為昂貴，醫(yī)保限制為“三唑類(lèi)衍生物無(wú)效的念珠菌血癥；其他治療無(wú)效或不能耐受的侵襲性霉菌病的二線治療”。三是這類(lèi)藥物目前尚無(wú)口服劑型，臨床使用受到一定限制。因而其使用并不是十分廣泛，故ADR報(bào)道的案例數(shù)較少。

本研究中三種藥物所致ADR類(lèi)型/部位特點(diǎn)，卡泊芬凈和米卡芬凈所致肝功能異常占比位居前二，表現(xiàn)為肝酶升高、膽紅素升高等；相對(duì)比，阿尼芬凈所致肝功異常ADR比例不及卡泊芬凈和米卡芬凈。其機(jī)制可能為[1]：卡泊芬凈與米卡芬凈均需要在肝臟經(jīng)過(guò)Ⅱ相反應(yīng)代謝，而阿尼芬凈通過(guò)在血漿中化學(xué)降解和非特異性肽酶降解，故肝功能受阿尼芬凈影響較小?？ú捶覂?、米卡芬凈、阿尼芬凈均不通過(guò)肝臟細(xì)胞色素P450系統(tǒng)代謝[5]，能夠避免一些潛在的因藥物代謝酶的相互作用。因此在臨床用藥中，在不考慮藥物可及性的基礎(chǔ)上，可以推薦選用藥物相互作用代謝較少的卡泊芬凈和米卡芬凈，但需要密切監(jiān)測(cè)肝功能。如本身有肝損傷，為避免進(jìn)一步加重肝臟負(fù)擔(dān)可優(yōu)先推薦選用阿尼芬凈。

本研究收集到的ADR病例中，涉及心血管系統(tǒng)ADR占比雖不及消化系統(tǒng)，但由于其可能在給藥過(guò)程中導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定而危及生命，應(yīng)予以高度重視。有研究顯示[12]，在2004年—2012年期間，美國(guó)FAERS系統(tǒng)（FDA adverse event reporting system， FAERS），收集到的11 761件關(guān)于棘白菌素類(lèi)藥物的不良事件中，心功能異常事件占17%。每年報(bào)道卡泊芬凈引起心衰事件3.5件，而米卡芬凈和阿尼芬凈平均每年1件。Stover等[13]研究報(bào)道，棘白菌素類(lèi)引起心血管不良反應(yīng)更容易發(fā)生在男性患者中。這幾種棘白菌素藥物引起心功能異常的不良反應(yīng)機(jī)制尚不明確，但有體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，可能與心肌細(xì)胞線粒體腫脹和肌肉損傷有關(guān)[11]。因此，在臨床中使用卡泊芬凈、米卡芬凈和阿尼芬凈時(shí)，應(yīng)該密切監(jiān)護(hù)患者心臟功能，特別是有心臟基礎(chǔ)疾病的男性患者。

全身性反應(yīng)如過(guò)敏反應(yīng)、發(fā)熱、寒戰(zhàn)等也是這幾種藥物的常見(jiàn)ADR。研究顯示免疫系統(tǒng)參與的藥物過(guò)敏反應(yīng)約占藥物不良反應(yīng)發(fā)生率的16.7%[14]。因而藥物誘發(fā)過(guò)敏反應(yīng)的機(jī)制十分復(fù)雜，包括一系列細(xì)胞因子、淋巴細(xì)胞、補(bǔ)體等引起的炎癥瀑布。過(guò)敏反應(yīng)不僅僅累及皮膚，也可累及肝臟、心臟、腎臟、造血系統(tǒng)等各種器官和組織，故在使用抗真菌藥物前應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)患者及其家族的過(guò)敏史。另有研究顯示輸注卡泊芬凈、米卡芬凈或阿尼芬凈過(guò)程中出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)等考慮可能跟組胺釋放相關(guān)[12]。故提示臨床用藥為減少輸液時(shí)發(fā)熱、畏寒等表現(xiàn)應(yīng)降低輸液速度，必要時(shí)要暫停輸注，并可考慮對(duì)癥使用抗組胺藥物。

4 結(jié)語(yǔ)

卡泊芬凈、米卡芬凈、阿尼芬凈所致ADR，均可累及全身多部位、多器官，可能給患者帶來(lái)不良結(jié)局，嚴(yán)重時(shí)可能危及生命。雖然均為棘白菌素，但由于不同的代謝過(guò)程等特性，導(dǎo)致ADR類(lèi)型有所差異。因三種藥物上市時(shí)間均不算太長(zhǎng)，還比較缺乏臨床應(yīng)用研究中的相關(guān)數(shù)據(jù)；所致ADR機(jī)制也還有待進(jìn)一步深入研究。臨床用藥中，應(yīng)根據(jù)患者基礎(chǔ)疾病、肝腎功能等具體情況，個(gè)體化地選擇三種藥物，做到ADR早發(fā)現(xiàn)、早處理；并結(jié)合患者實(shí)際選擇的藥物制定嚴(yán)格的藥物安全性監(jiān)護(hù)計(jì)劃，保障合理用藥。

參 考 文 獻(xiàn)

張?jiān)婄鳎?程德云. 棘白菌素類(lèi)抗真菌藥物的臨床應(yīng)用進(jìn)展[J]. 醫(yī)學(xué)綜述， 2020， 26（05）： 986-990.

劉瀟， 龍騰騰， 郭春麗. 唑類(lèi)抗真菌藥物耐藥機(jī)制的研究進(jìn)展[J]. 廣東醫(yī)學(xué)， 2016（8）： 1248-1250.

唐炯， 劉穎. 抗真菌藥物不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析[J]. 國(guó)外醫(yī)藥抗生素分冊(cè)， 2020， 41（04）： 320-324.

張樹(shù)敬， 楊帆. 棘白菌素類(lèi)藥物[J]. 中國(guó)感染與化療雜志， 2012， 12（05）： 393-396.

Thompson George R， Soriano A， Skoutelis A， et al. Rezafungin versus caspofungin in a phase 2， randomized， double-blind study for the treatment of candidemia and invasive candidiasis-the STRIVE trial. [J]. Clinical infectious diseases ： an official publication of the Infectious Diseases Society of America， 2020， 73（11）. 1-21.

張慧慧， 李偉， 嚴(yán)建良， 等. 卡泊芬凈致大皰性表皮松解型藥疹1例[C]//.2018年浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)皮膚病學(xué)分會(huì)暨浙江省醫(yī)師協(xié)會(huì)皮膚科醫(yī)師分會(huì)學(xué)術(shù)年會(huì)論文匯編，浙江，2018.

王志清， 朱文艷， 張艷， 等. 米卡芬凈誘發(fā)溶血二例[J]. 中華臨床醫(yī)師雜志， 2013， 7（13）： 6211-6212.

肖桂榮， 唐堯. 米卡芬凈致急性心力衰竭一例[J]. 華西醫(yī)學(xué)， 2011， 26（11）： 1615-1616.

張麒， 駱雷鳴. 卡泊芬凈致粒細(xì)胞減少[J]. 藥物不良反應(yīng)雜志， 2007， 2： 135-136.

袁菲. 1例米卡芬凈致溶血伴急性腎功能衰竭患者的護(hù)理[J]. 護(hù)理實(shí)踐與研究， 2014， 11（06）： 155-156.

Fink M， Zerlauth U， Kaulfersch C， et al. A severe case of haemodynamic instability during anidulafungin administration[J]. J Clin Pharm Ther， 2013， 38： 241-242.

Cleary J D， Stover K R. Antifungal-associated drug-Induced cardiac disease[J]. Clinical Infectious Diseases， 2015， 61（12）： 662-668.

Stover K R， King S T， Cleary J D. Cardiac toxicity of the echinocandins： chance or cause and effect association？ [J]. J Clin Pharm Ther， 2014， 39： 1–3.

劉樺， 張佳麗. 藥物過(guò)敏反應(yīng)的免疫學(xué)機(jī)制研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)， 2006， 4： 284-286.