血清高爾基體蛋白73在非酒精性脂肪性肝病中的作用

張航 劉近春

摘要：高爾基體蛋白73是一種可經切割釋放入血的高爾基體跨膜蛋白。越來越多的研究表明，血清高爾基體蛋白73的升高與非酒精性脂肪性肝病的發生發展密切相關，有望作為診斷和評估非酒精性脂肪性肝病的潛在血清學標志物。本文就現有研究對血清高爾基體蛋白73在非酒精性脂肪性肝病中的研究進展進行綜述，并簡析其發揮作用的潛在機制，以期為非酒精性脂肪性肝病的治療靶點提供新的選擇。

關鍵詞：高爾基體蛋白73； 非酒精性脂肪性肝病； 肝硬化； 血清標志物

基金項目：山西省科技成果轉化引導專項項目（201904D131030）

Role of serum Golgi protein 73 in nonalcoholic fatty liver disease

ZHANG Hang1， LIU Jinchun2. （1. Graduate School of Shanxi Medical University， Taiyuan 030001， China; 2. Department of Gastroenterology， The First Hospital of Shanxi Medical University， Taiyuan 030001， China）

Corresponding author：

LIU Jinchun， zxr610624@163.com （ORCID：0000-0002-1984-6802）

Abstract：

Golgi protein 73 （GP73） is a Golgi transmembrane protein that can be released into blood by cleavage. An increasing number of studies have shown that the increase in serum GP73 is closely associated with the development and progression of nonalcoholic fatty liver disease （NAFLD） and serum GP73 is expected to be used as a potential serological marker for the diagnosis and assessment of NAFLD. This article reviews the research advances in serum GP73 in NAFLD and analyzes its potential mechanism of action， so as to provide new options for the therapeutic targets of NAFLD.

Key words：

Golgi Protein 73; Non-alcoholic Fatty Fiver Disease; Liver Cirrohosis; Serum Biomarker

Research funding：

Shanxi Province Science and Technology Achievement Transformation Guidance Special Project （201904D131030）

非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是指除外酒精以及其他明確的損肝因素所致的以肝臟脂肪變性為主要特征的臨床病理綜合征［1］，其組織學可分為非酒精性脂肪肝（NAFL）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH），而后者可進展為肝纖維化、肝硬化甚至肝細胞癌（HCC），顯著增加了NAFLD總死亡率和肝臟相關死亡率［2］。目前，NASH已成為西方人群肝纖維化的主要病因，且將成為全球肝移植的主要適應證［3］。因此，早期識別并準確評估NAFLD患者的肝臟炎癥活動度和纖維化程度，并及時給予有效干預，不僅可逆轉肝纖維化［4］，也會減少肝硬化和HCC等終末期肝病的發生［5］。越來越多的研究［6-7］表明，血清高爾基體蛋白73（serum Golgi protein 73， sGP73）是識別早期NASH和評估肝纖維化的敏感指標，有望作為NAFLD的血清學標志物。本文圍繞sGP73在NAFLD中的研究進展進行綜述，并淺談其發揮作用的潛在機制，以期為NAFLD的治療靶點提供新的方向。

1 GP73概述

GP73是存在于細胞高爾基體上的一種跨膜糖蛋白，最早由Kladney等［8］于2000年在成人巨細胞病毒性肝炎患者的遺傳蛋白表達差異中發現，因其相對分子質量為7.3×104而得名。GP73可在正常人體組織的多種細胞中表達并經弗林（Furin）蛋白酶切割釋放入血，但主要在上皮細胞尤以消化道表達水平較高［9］。在正常肝組織中，GP73主要表達于匯管區膽管上皮細胞內，而在肝細胞中表達較少甚至不表達。但是，在不同原因導致的各種慢性肝?。╟hronic liver disease， CLD）中，sGP73可出現不同程度的升高［9-13］。不僅如此，GP73在食管鱗狀細胞癌、胃癌、胰腺癌以及結腸癌組織中也高度表達，這可能與其促進癌細胞的上皮-間充質轉化和轉移密切相關［14-15］。然而，有一項研究［16］結果顯示，炎癥性腸病和結腸癌組織中GP73的表達降低，從而促進結腸炎癥和結腸癌的發生。

目前臨床實踐中常用的sGP73檢測方法為酶聯免疫吸附法（ELISA），但其測定值在健康人群中的參考區間尚無定論。Liu等［17］開發了一種創新的基于磁性粒子的快速化學發光酶免疫分析法來測定sGP73，與ELISA法相比，該法具有更高的靈敏度、準確性、特異性和重現性。目前關于GP73的生物學功能尚不明確，不過其功能異常與許多疾病的發生發展密切相關，例如肌肉萎縮癥和先天糖蛋白糖基化缺陷［18-19］。

2 sGP73在NAFLD中的作用

2.1 sGP73與NAFL 一項利用Markov模型預測NAFLD進展的研究［20］結果顯示，大約20%的NAFL患者進展為NASH，且到2030年這一比例將增加至27%。有研究［7，21］表明，與健康對照組相比，NAFL患者sGP73水平顯著升高（P＜0.05），但目前關于sGP73鑒別NAFL患者的證據較少，這可能與早期疾病嚴重程度和患者健康意識有關。豐江岳等［22］通過構建肝臟特異性高表達GP73的小鼠模型并對其進行基因組學分析發現，小鼠肝臟中的脂質尤其是甘油三酯明顯增加，導致與2型糖尿病和NAFLD相關的細胞代謝信號通路發生失調，闡明了GP73通過調控脂質代謝并促進肝內脂質聚集而誘發NAFL的可能。因此，深入開展更多相關研究來探索sGP73對NAFL患者的早期識別，可延緩疾病進展，減輕疾病負擔。

2.2 sGP73對NASH早期識別及其炎癥活動度的評估價值

鑒于NAFLD的潛在進展性，大約40%的NASH患者纖維化進展速度約為每10年1個等級；且NASH患者的總病死率及肝臟相關病死率分別是NAFLD的1.7倍和15倍［23］，故而早期識別NASH患者并對其炎癥活動度進行評估極其重要。

2.2.1 sGP73對NASH的早期識別 Li等［7］的研究發現，與健康對照組相比，NASH患者的sGP73顯著升高，且與NAFLD活動積分（NAS）呈正相關（r=0.571， P=0.001）；此外，單獨使用sGP73識別NAFLD人群中NASH患者的受試者工作特征曲線下面積（AUC）為0.830，而聯合肝硬度值（LSM）診斷效能可進一步提高（AUC=0.857），可見sGP73對早期NASH（NAS＞4）的識別可能具有一定價值。ALT水平持續正常的NAFLD患者往往被忽視，導致無法進一步評估其嚴重程度。一項納入了345例NAFLD患者的研究［21］結果顯示，無論ALT水平如何，NASH患者的sGP73均有所增加；盡管單獨使用sGP73診斷NASH的性能較低（AUC=0.552），且敏感度和特異度分別為77.3%和32.7%，但聯合細胞角蛋白18-M30等指標構建的診斷模型識別NASH的AUC可達0.846，與其他現有預測NASH的臨床評分系統相比性能良好，這可能與納入的研究人群不同有關。較于之前的研究，該研究包括了一組相對較大且經肝活檢證實特征良好的NAFLD患者隊列，特別是大量持續ALT＜正常值上限（40 U/L）的NASH患者。因此，sGP73或將成為早期識別ALT持續正常NAFLD患者中NASH的有效血清學標志物，從而減少不必要的肝活檢。

2.2.2 sGP73對NASH炎癥活動度的評估 目前關于sGP73對NASH患者肝臟炎癥活動度診斷效能的研究較少。一項納入201例經肝活檢診斷為NASH患者的回顧性研究［6］結果顯示，sGP73與肝臟GP73蛋白表達呈正相關（r=0.570， P=0.020），兩者均隨著肝臟炎癥活動度的增加而逐步增加，這提示NASH患者升高的sGP73可能來自于肝細胞中表達的GP73蛋白；而且sGP73診斷中度活動性（G=2）和重度活動性（G=3）炎癥的AUC、截斷值、敏感度和特異度分別為0.742、94.57 ng/mL、44.7%、92.8%和0.891、101.1 ng/mL、88.9%、86.0%。由此可見，sGP73是反映NASH患者肝臟炎癥壞死嚴重程度的潛在血清學標志物。

然而，現有的sGP73聯合診斷模型在提高診斷特異性的同時，可能會降低敏感性；且未來有必要設計更多包括相關外部驗證的研究，將聯合診斷模型的成本效益問題也考慮在內，以探究sGP73在NASH方面的評估價值。

2.3 sGP73對NAFLD相關肝纖維化、肝硬化的診斷價值

肝纖維化是預測NAFLD患者肝臟相關并發癥的最重要因素，晚期肝纖維化及肝硬化是發生HCC的主要危險因素［24］。因此，評估并監測NAFLD患者的肝纖維化進展將具有重要意義。

2.3.1 sGP73對NAFLD相關肝纖維化的識別 一項納入了91例NAFLD患者的研究［7］結果顯示，纖維化嚴重程度不同（F=0、F=1、F≥2），sGP73水平也存在顯著差異［（50.20±11.26）ng/mL、（61.38±10.71）ng/mL、（62.34±13.16）ng/mL， P＜0.05］，且正相關于NAFLD纖維化評分（NFS）（F0～F4）和LSM；當選定sGP73的診斷界值為50.20 ng/mL時，診斷NFS≥2的敏感度和特異度分別為88.9%和42.7%，這表明sGP73可能是識別顯著纖維化（F≥2）的潛在敏感方法。由于該研究納入的F≥2患者較少，這可能解釋了F=1和F≥2的受試者之間sGP73的微小差異。Yao等［25］通過免疫組化法對NAFLD患者的肝臟GP73蛋白表達分析得出，GP73的原位表達與纖維化嚴重程度呈正相關（r=0.671，P＜0.001），且sGP73預測NAFLD患者顯著纖維化（F≥2）和嚴重纖維化（F≥3）的AUC分別為0.897和0.935，敏感度分別為76.3%和92.5%，特異度分別為88.1%和82.5%，進一步證實了sGP73具有診斷和預測NAFLD相關顯著纖維化和晚期嚴重纖維化的潛力。值得注意的是［11，26］，在肝纖維化消退期間，GP73表達的上調是可逆的，這反過來預示著sGP73可能是監測CLD患者纖維化進展的潛在血清標志物。

sGP73對兒童纖維化程度的診斷性能鮮有研究。一項納入了188例≤18歲CLD患者的研究［27］顯示，sGP73水平隨著纖維化進展而升高，卻隨著年齡的增長而降低，這可能與嬰幼兒更活躍的肝細胞分化或增殖有關。盡管在≥3歲患者中sGP73診斷顯著纖維化的AUC幾乎等于APRI（0.62 vs 0.64），但在3歲患者中其AUC優于APRI（0.76 vs 0.67），且敏感度和特異度分別為76.5%和67.7%，揭示了sGP73在診斷兒童顯著纖維化中的價值。

2.3.2 sGP73對NAFLD相關肝硬化的診斷 在一個包括3044例CLD患者的多中心回顧性研究隊列中，對NAFLD患者的研究［25］顯示，sGP73和肝臟GP73蛋白表達隨著纖維化進展至肝硬化（F0～F4）而逐步遞增，且sGP73預測NAFLD相關肝硬化（F=4）的AUC為0.960，敏感度為89.3%，特異度為90.4%。與LSM相比，sGP73表現出更好的診斷性能（AUC=0.873 vs 0.856），特別是在伴有活動性肝臟壞死性炎癥和脂肪變性的肝硬化患者，這可能與LSM易受炎癥、肥胖體型、脂肪變和膽汁淤積等因素影響有關［28］。不僅如此，sGP73對代償期肝硬化患者的診斷性能優于傳統血清學模型APRI、FIB-4，尤以NAFLD相關代償期肝硬化最高（AUC=0.962），可見sGP73可能是診斷和預測NAFLD相關肝硬化的有效可靠血清學標志物。此外，一項肝硬化失代償期的相關研究［29］發現，sGP73對于食管靜脈曲張患者的出血風險也具有一定的預測價值（AUC=0.622），或可作為內鏡篩查出血風險的替代方案。

目前的研究基于sGP73診斷NAFLD相關肝纖維化、肝硬化的界值不盡相同，且其在肝硬化并發癥中的預測價值有待在未來的研究中進一步開展。

3 sGP73在NAFLD中作用的潛在機制

目前關于NAFLD中sGP73升高的相關分子機制并不完全清楚，但現有研究提示固醇調節元件結合蛋白裂解激活蛋白/固醇調節元件結合蛋白（SREBP cleavage-activation protein/sterol-regulatory element protein， SCAP/SREBP）相互作用、肝星狀細胞（HSC）的活化、內質網應激（endoplasmic reticulum stress， ERS）和GP73的三磷酸鳥苷酶激活蛋白（GTPase-activating protein， GAP）活性可能是其升高的潛在機制，IL-6/信號傳導及轉錄激活蛋白3（IL-6/STAT3）信號和核因子-κB（NF-κB）信號通路等可能也參與其中。

3.1 SCAP/SREBP相互作用 SREBP是重要的核轉錄因子，可分為SREBP-1a、SREBP-1b、SREBP-1c和SREBP-2，通過與固醇調節元件結合以激活脂代謝相關基因而促進脂質的合成。SREBP-2是脂代謝中膽固醇代謝的關鍵調控因子，受SCAP激活后，進入核內調控靶基因HMGCR、PCSK9的表達，是脂肪生成的關鍵［30］。Yang等［31］的研究發現，肝細胞內GP73的過表達不僅可上調SCAP進而激活SREBP，也可促進SCAP-SREBP結合及其向高爾基體的轉運，使得細胞內膽固醇生成顯著增加。相反，通過衣霉素誘導的小鼠模型發現，GP73低表達可減少SREBP活化和緩解肝脂肪變性，可能為NAFLD患者的脂代謝調節提供新的方向。但出乎意料的是，最近的研究［32］表明，盡管SCAP/SREBP途徑抑制可顯著減少肝脂肪變性，但卻加劇了NASH患者的肝細胞損傷和纖維化程度，這可能與磷脂酰膽堿合成減少所致的ERS和肝細胞損傷有關，對NASH治療具有重要的臨床意義。

3.2 HSC活化 HSC及由其轉化而來的肌成纖維細胞（也稱為活化的HSC）是肝纖維化形成過程的主要效應細胞，慢性肝損傷可促使HSC活化，引起細胞外基質過度堆積而導致肝纖維化［33］。有研究［34］報道，HSC異?；罨?、增殖和分泌細胞外基質的過程中伴隨著大量GP73分泌釋放入血。Iftikhar等［11］的研究表明，不論病因如何，纖維化可能是CLD患者GP73表達的主要驅動力，活化的HSC可能是GP73的潛在來源；而且受損肝細胞和活化HSC分泌GP73的量取決于細胞損傷和纖維化程度［35］。在CCl4誘導的小鼠肝纖維化模型中進一步發現［34］，胰島素生長因子2 mRNA結合蛋白3可能是HCS表達GP73的潛在調控因素。

3.3 ERS 內質網是真核細胞蛋白質合成的主要場所，當內質網中錯誤折疊的蛋白質累積過多導致內質網平衡遭到破壞，細胞將啟動未折疊蛋白反應，進而誘導ERS的發生。一項探討sGP73對HCC發展作用的研究［36］發現，ERS可使GP73分泌增加，繼而激活鄰近巨噬細胞中的ERS信號，并誘導釋放細胞因子和趨化因子，在HCC的發展中發揮重要作用。鑒于內質網功能失衡引發的ERS可造成肝脂質代謝紊亂和肝細胞凋亡，最終導致NAFLD的發生發展［37］，由此推測NAFLD中也可能出現GP73基因表達上調和血清水平增加。

3.4 GP73的GAP活性 Rab蛋白是Ras超級家族成員的小GTP酶，在GAP的作用下能夠結合并水解GTP，從而調節真核細胞囊泡運輸的各個環節。有研究［38］發現，抑制Rab23和Rab1b對肝臟中載脂蛋白和白蛋白的分泌有不同的影響。一項非肥胖性NAFLD的相關研究［39］顯示，GP73對Rab具有GAP活性尤以Rab23最高，兩者相互作用，從而減少載脂蛋白B的分泌并抑制極低密度脂蛋白的合成，進而重塑肝細胞的脂質代謝，促進并加速非肥胖性NAFLD發展。另外，相關小鼠研究［39］觀察到，肝細胞GP73慢性上調誘發了小鼠的非肥胖性NAFLD，且高度依賴于其GAP活性，由此證實了非肥胖性NAFLD中GP73異常表達的發病機制可能主要取決于其GAP活性。引人注意的是，二甲雙胍能夠以劑量依賴性的方式抑制GP73的這一活性，以明顯改善GP73過表達所致的高血糖和血脂異常，為其提供了一個有效的治療策略。

3.5 IL-6/STAT3信號 IL-6是一種參與肝臟壞死性炎癥的促炎癥細胞因子，而STAT3作為IL-6信號傳導最重要的下游介質之一，其活性形式可增加GP73蛋白和Furin蛋白酶基因的啟動子活性，進而上調GP73的轉錄并促進Furin蛋白酶的表達［25］。這表明了IL-6/STAT3信號通路可能是肝纖維化或肝硬化患者sGP73升高的發生機制，而STAT3和GP73啟動子的結合位點可能是未來干預的潛在靶點。

3.6 NF-κB通路 NF-κB是一種具有轉錄激活功能的核蛋白因子，當受到細胞外刺激后，可被激活轉入細胞核內與靶基因啟動序列結合，調控多種基因的轉錄和炎癥因子表達。一項對CLD患者sGP73升高機制的研究［40］發現，脫氧膽酸通過激活NF-κB通路，使得NF-κB P65直接與GP73的啟動子結合，從而增加了GP73的mRNA轉錄和蛋白質表達；此外，脫氧膽酸引起部分細胞的高爾基體結構分解可能是促進GP73釋放的另一種機制，這預示著調節膽汁酸或NF-κB通路可能是治療CLD的新思路。

4 小結與展望

綜上所述，NAFLD患者的sGP73與肝損傷程度有關，隨炎癥活動及纖維化進展而出現不同程度的升高。然而，對NAFLD相關HCC中sGP73的潛在作用研究甚少，需加強相關研究并考慮到對照人群的異質性。雖然GP73有望應用于NAFLD患者的管理，但目前該方面的研究尚且有限，且多數研究均屬于單中心、橫斷面研究，未來應設計更多高質量的前瞻性多中心縱向研究，以評估和驗證sGP73作為NAFLD血清學標志物的潛在用途。此外，作為一種無創、便捷、易重復的檢測方法，sGP73在NAFLD中發揮作用的具體機制尚未完全清楚，深入研究并闡明其相關機制，可能為調控其相關靶點進而治療NAFLD提供新的選擇。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：張航負責收集文獻，撰寫論文；劉近春負責擬定寫作思路，指導撰寫文章，最后定稿。

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收稿日期：

2022-07-06；錄用日期：2022-08-21

本文編輯：朱晶