重癥肝病合并感染的納米抗菌治療趨勢

羅珍群 羅新華

摘要：重癥肝病合并感染一直是臨床治療的重點難點。研究者們通過對納米材料的不斷探索發現，納米材料由于其特殊理化性質可實現靶向抗菌及免疫調節作用。從納米材料無抗生素的靶向抗菌、納米藥物遞送系統的靶向抗菌、靶向免疫調節治療方面，結合新近文獻進展對重癥肝病合并感染相關的納米治療可能機制作一總結，擬為臨床上有效治療重癥肝病合并感染提供新的治療策略。

關鍵詞：肝疾?。?感染； 納米粒子

Trends in nano-antimicrobial therapy for severe liver disease with infection

LUO Zhenqun1，2， LUO Xinhua2. （1. School of Clinical Medicine， Zunyi Medical University， Zunyi， Guizhou 563000， China; 2 Department of Infectious Diseases， Guizhou Provincial Peoples Hospital， Guiyang 550000， China）

Corresponding author：LUO Xinhua， luoxh09@163.com （ORCID：0000-0002-0323-3868）

Abstract：

Severe liver disease with infection has always been a key and difficult point in clinical treatment. Through continuous exploration of nanomaterials， researchers have found that nanomaterials can achieve targeted antibacterial and immunomodulatory effects due to their special physicochemical properties. With reference to recent articles and advances， this article reviews the possible mechanisms of nano-therapies for severe liver disease with infection from the aspects of targeted antibacterial effect of nanomaterials without antibiotics， targeted antibacterial effect of nano-drug delivery systems， and targeted immunomodulatory therapy， so as to provide new treatment strategies for the prevention and treatment of severe liver disease with infection in clinical practice.

Key words：

Liver Diseases； Infection； Nanoparticles

感染是重癥肝病最常見的并發癥之一，也是重癥肝病患者死亡的重要原因。重癥肝病由于肝功能嚴重受損、免疫麻痹、腸黏膜屏障功能減退、炎癥反應等極易誘發感染［1-3］。目前臨床上重癥肝病合并感染的治療以抗生素治療為主。然而，抗生素面臨日趨嚴重的耐藥，極大地影響了重癥肝病合并感染的臨床療效。研究表明由于納米材料具有優異的尺寸效應、物理化學特性和易于化學修飾等諸多特點，可實現靶向抗感染及免疫調節治療作用，在治療重癥肝病合并感染方面有巨大的潛力。

1 重癥肝病合并感染的治療概述

重癥肝病合并感染最常見的是腹腔感染，其次是呼吸道、泌尿道、胃腸道、軟組織感染等，嚴重者可發生膿毒癥及感染性休克［4-5］。感染病原菌以革蘭陰性菌為主，近年來革蘭陽性菌、真菌感染的比例不斷上升，常見的感染菌有大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、腸球菌、肺炎鏈球菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、念珠菌、曲霉菌等。重癥肝病合并感染患者的級聯炎性細胞因子風暴，如IL-6、IL-8、IL-10、TNF、IFN等促進了感染的發生［6］。治療上目前建議在無明確病原學依據之前，應予經驗性抗感染治療。獲得病原學依據后，立即予針對性抗感染治療。病原微生物培養結果陰性的患者，應根據經驗治療的效果和患者病情進展情況，采取進一步檢測明確病原體或調整經驗性抗感染治療方案［7］。根據感染部位以及不同國家不同地區的耐藥菌株、耐藥程度不同，選擇相對敏感且毒副作用較小的抗生素治療，并定期監測抗生素療效。由于抗生素耐藥呈明顯上升趨勢，臨床上重癥肝病合并難治性感染越發多見。

2 納米材料與抗菌

納米材料是在三維空間中至少有一維處于納米尺寸（0.1～100 nm），或由它們作為基本單元構成的材料。將納米技術與生物醫學和藥物科學相結合的正迅速發展的新興領域稱為納米醫學，橫跨了包括藥物遞送、疫苗開發、抗菌、診斷成像、器官移植以及高通量篩選等諸多領域。目前，許多納米生物材料已經開始邁向臨床應用。抗生素耐藥時代來臨，超級細菌日益迫近人類，如果不采取有效限制措施人類將會回到沒有抗生素保護的時代。慶幸的是納米材料的出現為人類與細菌的較量帶來了新希望。相比傳統抗生素，納米材料可以通過多種機制抗菌，因此不易誘導細菌耐藥性。1995年美國食品藥品監督管理局（FDA）批準了首個納米脂質體阿霉素制劑用于腫瘤治療［8］，迄今為止已有多種納米藥物獲批應用于臨床，同時有多個納米藥物在進行臨床試驗。1997年，第一個納米抗菌劑兩性霉素B脂質體獲FDA批準，用于威脅生命的真菌感染［9］。最近，FDA批準了第二個納米抗菌劑，阿米卡星脂質體，用于治療鳥型分枝桿菌感染肺?。?0］。相關的研究仍在開展，不斷有新納米制劑進行臨床試驗。目前生物醫學研究的納米材料主要以納米顆粒（NP）為主，包括無機金屬NP、有機NP、聚合物NP等，這些納米材料不僅可以發揮自身良好的抗菌活性，還可作為抗菌劑的載體，經過修飾后通過靶向遞送實現協同抗菌。

3 納米抗菌機制

NP的殺菌機制主要包括直接損傷細胞壁或細胞膜、破壞/抑制生物膜、氧化損傷或影響細胞內蛋白或核酸等成分功能、干擾細胞穩態及胞內信號通路發揮其抗菌作用。此外，近年來有越來越多的研究表明納米材料可通過免疫調節起到有效抗感染作用。這或將為重癥肝病合并感染提供有希望的抗感染方案。納米材料的獨特理化性質如范德華力、布朗運動、靜電和疏水相互作用等，決定了納米材料可通過表面結構、光、聲、電、磁學的改變發揮其殺菌作用。NP的抗菌機制與其特殊物理化學特性、大小、形狀、粗糙度、表面積、表面能、電荷、表面形態、受體配體相互作用密切相關［11］。

3.1 損傷細胞壁或細胞膜 近年來，越來越多的研究揭示NP可通過改變大小、形狀或是表面粗糙度對細胞壁或細胞膜造成機械損傷，從而起到殺菌作用。最近的一項研究［12］表明，納米結構表面可通過使細胞壁物理破裂實現機械殺菌作用，無需任何化學物種的參與。其次，Linklater等［13］的研究發現NP會引起細胞膜的拉伸和擠壓導致細胞機械變形、細胞破裂和死亡。另外，Wu等［14］探索了二硫化鉬（MOS2）納米片和細菌膜之間的相互作用。發現MOS2納米片可以通過在細菌表面制成凹痕并提取磷脂分子以降低膜的完整性來破壞脂質膜的結構，導致細胞質流失，最終導致細菌死亡。然而，目前基于MOS2的納米材料的毒性研究有限，難以得出MOS2納米材料對健康和環境風險的準確結論。且這種納米材料的抗菌機理在于對細胞壁或細胞膜的物理損傷，與病原菌類型無關，表明這一抗菌的納米結構缺乏抗菌特異性，這可能會誘發包括定植菌在內的菌群紊亂。

3.2 破壞/抑制生物膜 生物膜是聚集在細胞表面細菌群落，可自生產細胞外聚合物質作為宿主免疫反應和抗菌劑的屏障，已經證明，細菌生物膜是人體中大約80％的慢性和復發感染的原因［15］。

目前認為，金屬過氧化物納米顆粒是最有希望的納米抗菌療法之一。但是，其治療缺乏特異性可能會對健康組織產生嚴重毒性副作用?；诖?，Bi等［16］研究設計了能夠控制的活性氧（ROS）釋放的過氧化銀納米顆粒（Ag2O2 NP）。具有殺菌性能的Ag+和ROS的釋放受到超聲和近紅外的外部刺激的嚴格調節。體外和體內研究表明Ag2O2 NP具有抗生物膜活性，且具有良好的生物相容性。這項研究引入了高效的非侵入性和安全的抗菌方式。同樣 Ding等［17］的研究檢測了源自納米硫化鐵的上清液對大腸桿菌感染膽囊炎小鼠模型的抗菌活性，實驗數據表明該上清液可通過破壞細菌生物膜起到殺菌作用。然而該研究并未對是否會誘發二次耐藥進行探索。隨后，Li等［18］設計了基于磷酸氧化物的陽離子抗菌劑，獨特的分子結構促使其具有聚集誘導排放特征及產生有效單線氧能力，通過光毒性和暗毒性的協同作用對抗生物膜，重要的是，研究表明該抗菌劑不易誘發耐藥。諸多優勢使其成為高質量抗菌治療中有希望的候選者。但是，光療的功效受到許多外部條件的限制，例如氧濃度和光照時間、光的穿透能力、光照強度等，除此之外，還需考慮其對正常健康組織的光毒性損害。

此外，有研究［19］發現，銀納米顆粒通過抑制真菌孢子萌發和防止生物膜形成，對曲霉菌表現出良好的抗真菌活性。這為開發高療效、少副作用的納米抗真菌藥提供了希望?？梢娍咕{米粒子對細菌、真菌均有良好抗菌效果，但是考慮到金屬毒性，使用銀納米顆粒作為安全的抗菌劑應用到臨床之前應詳盡探究其毒性。使用生物合成的銀納米顆粒是較安全低毒的選擇，但需進一步研究其抗菌效果。

3.3 損傷胞內成分 鑒于無機納米材料以及有機共軛聚合物納米材料不可降解，可能對人體及環境造成影響，最近，Zhou等［20］設計了可降解的含有豐富硫代蛋白鍵偽共軛聚合物，代謝組學分析表明，該聚合物以誘導細菌DNA損傷，抑制細菌碳/氮利用率和氨基酸/核苷酸合成發揮抗菌作用，結果表明該聚合物對金黃色葡萄球菌和大腸桿菌均表現出良好的抗菌功效，且對心、肝、脾、肺和腎無明顯病理毒性，因其在感染部位豐富的ROS條件下很容易降解，故表現出足夠的生物安全性。另一方面，納米酶由于其理想抗菌活性、生物相容性受到廣泛關注。大多納米酶通過產生表面結合的ROS，對核酸、蛋白質和脂質等造成氧化損傷，從而起到消除耐藥菌的作用［21］。因ROS不能區分細菌與哺乳動物細胞，通常納米酶對細菌和哺乳動物細胞都有毒性，其產生的ROS是表面結合的，則納米酶可能優先殺死哺乳動物細胞上的細菌。

3.4 免疫調節 重癥肝病合并感染的級聯炎性細胞因子風暴介導的免疫反應對機體組織器官造成嚴重損害，平衡細胞因子風暴可能是挽救生命的關鍵之一。納米材料比免疫細胞的大小要小很多，小尺寸的納米系統使其能夠有效浸潤淋巴引流，可通過免疫調節降低感染中的免疫細胞及免疫分子活性，從而起到抗感染作用［22］?；诩{米材料的免疫原性可能帶來難以想象的免疫反應。Ma等［23］研究設計了血小板衍生的細胞外囊泡，并證明了該細胞外囊泡可以選擇性地靶向肺炎小鼠模型，抑制炎癥細胞浸潤，同時平衡細胞因子風暴。同樣， Xi等［24］將碳納米球修飾的FeS2納米粒子（CNSs@FeS2）應用于大腸桿菌感染的急性腹膜炎小鼠模型，發現CNSs@FeS2通過溶解和不成比例形式同時釋放Fe2+和硫離子發揮抗菌作用，重要的是，該NP還通過下調促炎細胞因子的表達，包括TNFα、IL-1β和IL-6，從而減輕炎癥。新近的多項研究［25-26］表明NP可通過靶向巨噬細胞、中性粒細胞、細胞因子進行調節，從而起到控制感染作用。隨著研究的不斷進展，宿主炎癥反應的調節將是感染治療的重要領域。

值得注意的是，一方面，調節性納米材料通過耗盡或抑制過度活躍的免疫細胞發揮作用。另一方面，這種策略可能導致體內免疫功能障礙或免疫缺陷，從而增加機會性感染和惡性腫瘤的可能性。重癥肝病合并感染患者自身存在免疫功能障礙，故尚需進一步研究NP通過免疫調節抗感染作用是否會導致顧此失彼，加重疾病。目前對NP可能影響免疫反應機制的理解依賴于有限的體外研究，故系統性臨床試驗對于評估其安全性和長期影響是必要的。

4 納米抗生素遞送系統靶向抗菌

NP已被廣泛研究為許多不同領域的藥物載體，包括腫瘤學、免疫治療和神經科學等。目前，抗生素仍然是臨床上針對病原菌感染的主要治療手段，延長抗生素壽命的策略是研究熱點之一。納米遞送系統可以靶向特定器官組織、細胞或細菌，改變抗生素藥代動力學、分布量，提高生物利用度同時避免脫靶效應。

考慮到不受控制的藥物釋放和長期治療后不良反應，使用刺激反應系統將藥物遞送到目標作用部位引起了人們的廣泛關注。Ye等［27］研究了具有可生物降解和生物相容性的納米陽離子聚脲聚合物，其與鏈霉菌素通過亞胺鍵進一步結合，以產生pH響應性的藥物聚合物（PDC）。該研究結果表明藥物聚合物釋放的鏈霉素在治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌誘發的腹膜炎小鼠模型中表現出協同的抗菌活性，這是有希望解決抗生素耐藥危機的治療策略。為了更好地控制異質環境中釋放的劑量、時間和位置，許多研究通過外部能源觸發釋放，例如光、聲、電、磁等刺激。有研究［28］證明了帶有化學物質的磁性納米復合聚合物微球通過激發用交流磁場的微粒實現可控的累積釋放，且環境的性質對其中顆粒所定位的性能無影響。但是，這些觸發藥物釋放的能源可能在激發期間對周圍健康組織或環境有害。近年來，旨在開發一種具有生物相容性、無毒、易于合成，具有成本效益且可行的納米藥物輸送系統成為研究熱點，仿生納米材料逐漸走進人們視野，但其研究處于初步階段，仍需更多地探索其毒性、生物相容性及載藥效率。

納米機器人是一種借助最先進的芯片和納米技術，在原子水平上精確地建造和操縱物體的應用。納米機器人可用作運送藥劑的動態平臺，當到達特定位置時，通過誘導觸發有效載荷的釋放，可以改善藥物靶向性，相應減少藥物的副作用［29］。最近的研究［30］表明納米機器人可有效和自主地將抗生素有效載荷輸送到感染部位，在臨床相關的膿腫感染小鼠模型中證明了體內自主抗感染功效。這項技術代表了一種急需的工具，可以將治療劑導向其目標，以幫助對抗耐藥菌感染。在納米機器人技術的應用過程中，最突出的風險是用于制造納米機器人的NP的安全性問題。

臨床前研究中，通過納米載體進行的抗生素靶向輸送常表現出優勢，但評估其安全性和有效性的臨床試驗仍有限。盡管利用靶向藥物輸送系統的實驗清單是廣泛的，但由于缺乏監管指南，它們的臨床應用受到阻礙。此外，有關局部感染部位最佳抗生素水平以及有效抗菌治療的高藥物水平所需持續時間的數據非常有限。

綜上所述，納米材料通過多種機制起到抗感染作用，可見納米抗菌治療是一種抗生素替代新優勢策略，對重癥肝病合并感染患者而言是極好的治療方案。但目前研究仍未闡明納米材料抗菌治療的完整機制，考慮到納米材料對人體及環境相關的毒副作用，開發綠色、環境友好、可降解、生物相容性、低毒性納米材料抗菌正在進行［31］，其真正應用于臨床仍需要不少時間。在應用之前，需要建立與生物體和組織的生物學效應以及與生物的特定藥物應用的兼容性，可以在體外細胞毒性測試、溶血、血細胞聚集、神經毒性、免疫毒性、組織學相容性和其他屬性方面建立評估標準。

5 小結與展望

肝臟是機體最重要的解毒器官，治療藥物的選擇需更慎重，致病菌的耐藥性日益增加對重癥肝病感染性疾病的治療構成了嚴重威脅。目前，抗菌材料的開發取得了顯著進步，但對納米材料具體的抗感染機制及其與免疫系統相互作用的理解仍然有限，需要進一步研究和探索。即使有出色的臨床前研究結果，許多納米材料的臨床性能仍是無法預測的，納米材料抗菌臨床應用之前還有許多問題需要考慮，包括生物安全性、成本效益、可擴展性、可重復性以及長期對環境的影響等，嚴格的臨床試驗和長期安全評估是非常有必要的。總體而言，隨著綠色合成納米材料研究和開發的持續，納米材料可能成為后抗生素時代治療重癥肝病合并感染的重要支柱。隨著對其在生物醫學中應用研究的深入及生物安全性問題的闡明和解決，納米技術將成為醫學研究和臨床治療中的一個重要手段，為人類帶來福音。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：羅珍群負責擬定寫作思路，查閱文獻資料，撰寫文章；羅新華負責指導寫作思路，修改文章并最后定稿。

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收稿日期：

2022-07-19；錄用日期：2022-09-09

本文編輯：林姣