代謝相關脂肪性肝病生活方式干預治療進展

紀童童　李鑫飛　于巖巖　徐小元　徐京杭

摘要：代謝相關脂肪性肝病（MAFLD）全球患病率高達25%～30%，MAFLD與肝硬化、肝細胞癌、肝外惡性腫瘤、糖尿病、心血管疾病的發病率和死亡率密切相關，帶來了巨大的疾病負擔。生活方式的改變，包括飲食和體育鍛煉來實現減重，仍是現階段MAFLD的一線治療措施。本文擬綜述生活方式干預治療MAFLD的進展，旨在為MAFLD的治療提供借鑒。關鍵詞：代謝相關脂肪性肝病； 非酒精性脂肪性肝病； 治療學

Progress of lifestyle interventions for metabolic dysfunction-associated fatty liver disease

JI Tongtong， LI Xinfei， YU Yanyan， XU Xiaoyuan， XU Jinghang. （Department of Infectious Diseases， Peking University First Hospital， Beijing 100034， China）

Corresponding author：XU Jinghang， ddcatjh@sina.com （ORCID：0000-0001-8848-3876）

Abstract：The global prevalence of metabolic dysfunction-associated fatty liver disease （MAFLD） is as high as 25%-30%. MAFLD is closely associated with the morbidity and mortality of liver cirrhosis， hepatocellular carcinoma， extrahepatic malignancies， diabetes mellitus， and cardiovascular diseases， resulting in substantial burden of diseases. Lifestyle interventions using diet and exercise to achieve weight loss remains a first-line therapy in patients with MAFLD. This article reviews the progress of lifestyle interventions for MAFLD to provide a reference for the treatment of this disease.

Key words：Metabolic Dysfunction-Associated Fatty Liver Disease； Non-alcoholic Fatty Liver Disease； Therapeutics

代謝相關脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated fatty liver disease，MAFLD）指的是脂肪肝基礎上合并代謝異常，自2020年國際專家組提出其診斷標準［1］以來被廣泛認可，其肯定性診斷標準便于在臨床實踐中實施，已逐漸替代需排除其他傷肝因素才可診斷的非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）［2］。由于大部分NAFLD/MAFLD研究發生在國際專家共識［1］公布之前，因此本文中不可避免納入多數NAFLD相關研究，但是NAFLD與MAFLD之間存在明顯重疊［1］，總體一致性很高（一致性檢驗Cohens kappa 值=0.92）［3］，有關NAFLD的數據可基本等同于MAFLD的數據。

全球MAFLD患病率高達25%～30%［4-5］，且隨著2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）和肥胖發病率的上升而不斷增加。久坐少動、膳食熱量過高、膳食結構不合理等不健康生活方式與MAFLD發病率不斷增高密切相關［1］。MAFLD不僅增加了終末期肝病、肝細胞癌等肝臟不良結局的風險，也增加了肝外腫瘤、心血管疾病等肝外不良結局的風險［6］。然而，目前尚無治療MAFLD的藥物，生活方式干預仍是治療MAFLD的一線措施［7-8］，本文將綜述生活方式干預治療MAFLD進展。

1MAFLD的定義及疾病負擔

NAFLD定義為無過量飲酒和其他已知肝損傷因素存在的情況下，超過5%的肝細胞發生脂肪變性，這意味著需排除其他傷肝因素才可診斷NAFLD。而臨床實踐中，NAFLD可與其他肝損傷并存，這對NAFLD的診斷造成困擾。基于此，2020年國際專家組提出了一套新的更為積極的MAFLD肯定性診斷標準，不再考慮飲酒或合并其他肝臟疾病。其診斷標準是在肝脂肪變性（通過組織學、影像學或血液生物標志物/積分診斷）的基礎上，合并以下3者之一：超重/肥胖、T2DM、至少2項代謝異常風險因素［1，9］。這提示MAFLD并不局限于肥胖者，代謝異常的非肥胖/瘦人也有患MAFLD的風險。一項大型薈萃分析［10］結果顯示：NAFLD患者中分別有40.8%（歐洲最高約50%，東亞最低38%）和19.2%的非肥胖NAFLD與瘦人NAFLD，一般人群中分別有12.1%和5.1%的非肥胖NAFLD與瘦人NAFLD。

MAFLD不僅會增加肝硬化、肝細胞癌等肝臟不良結局的可能，使肝移植風險增加，也增加了肝外腫瘤（結腸癌、乳腺癌等）、心血管疾病、糖尿病、高脂血癥、高血壓和代謝綜合征等的發生率，顯著增加患者病死率［6］，危害人類健康。2022年，美國心臟協會發布NAFLD與心血管風險的科學聲明，提出非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）是動脈粥樣硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）風險增加的始動因素和標志，而NAFLD與ASCVD的發生、發展和死亡率密切相關［11］。此外，MAFLD的進展與大量醫療保健費用、社會經濟損失和生活質量下降密切有關，尤其是在進展期纖維化和肝硬化患者中［12］。因此，對MAFLD的早期干預將有助于降低多種不良結局的風險、減輕疾病負擔、降低醫療保健費用和社會經濟損失。

2MAFLD的生活方式干預治療

MAFLD的治療主要包括改變生活方式、減重手術治療、針對代謝綜合征的藥物治療等［5，13］。由于MAFLD的機制復雜，目前尚無獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）批準治療MAFLD的藥物，生活方式干預（包括通過飲食和運動來減輕體重）是MAFLD的一線治療措施［7-8］。我國一項前瞻性隊列研究［14］發現，MAFLD患者健康的生活方式與全因死亡率有保護性關聯，及時改變生活方式對MAFLD患者十分重要。下文對MAFLD的生活方式干預治療進展進行詳細論述。

2.1減輕體質量自從10余年前隨機對照臨床研究證實生活方式干預可使超重或肥胖NASH患者獲益［表現為減少體質量、腰圍、轉氨酶水平，減少肝組織脂肪，改善肝組織學活動度評分（NAFLD activity score，NAS）；減重越多者，NAS改善越明顯］［15］以來，類似證據不斷增多［16］，因此多個國家和地區的指南/共識均已經明確推薦通過飲食和運動來減輕體質量使超重或肥胖NAFLD/MAFLD患者獲益［13，17］。體質量減輕可減少肝脂肪并改善胰島素抵抗，降低肝病進展以及發生糖尿病、心血管疾病等的風險［5］。減輕≥5%總體質量可減輕NASH患者的肝脂肪變性，減輕≥7%總體質量可使NASH消退，減輕≥10%總體質量可使肝臟纖維化消退或穩定［17］。然而很少有（≤10%）患者在1年內能實現減重達標（即體質量減輕 ≥ 5%總體質量），并且達標者中體質量反彈十分常見［18］。以上研究結果說明減重治療MAFLD非常有效，但是難以達成和維持，因此在患者管理中需做充分的宣教。當體質量減輕不到5%時能否獲益，近期來自亞洲的研究給出了肯定的結果：即使體質量只減輕3%～5%也有40%的MAFLD患者有不同程度的肝組織學改善［19］。這對于臨床實踐同樣具有重要指導價值：即便患者不能將體質量減輕7%～10%，也仍要鼓勵其減重。

對于臨床并不少見的瘦型NAFLD［BMI<25 kg/m2（非亞洲人種）或<23 kg/m2（亞洲人種）的NAFLD］［20］患者而言，是否需要減重是臨床關切問題。瘦型NAFLD的病情進展風險并不低于超重/肥胖NAFLD：一項納入109 151例NAFLD的薈萃分析［21］結果顯示，瘦型NAFLD患者的全因病死率、心血管疾病病死率、失代償肝硬化和肝癌發生率并不低于超重/肥胖NAFLD，肝臟相關病死率甚至更高（RR=1.88，95%CI： 1.02～3.45）。因此瘦型NAFLD患者同樣亟需治療。指南建議對瘦型NAFLD患者進行生活方式干預，包括運動、飲食調整以及避免果糖和含糖飲料的攝入，以達到3%～5%的適度體質量減輕［17，20，22］。有關瘦型NAFLD患者，目前指南以體質量減輕作為療效指標，未來可能更需要關注其腰圍、肝組織病理（脂肪變、炎癥和纖維化程度）、代謝異常危險因素等體質量以外的指標。

2.2飲食建議MAFLD飲食建議主要集中在減少飽和脂肪、含糖飲料、精制碳水化合物、紅肉和加工肉類，并增加蔬菜、瘦肉蛋白和魚類的攝入［23］。建議采用地中海飲食模式（其特點為每天食用新鮮蔬菜、水果、豆類、最低限度加工的全谷物和魚類，以及橄欖油、堅果，很少食用奶制品、紅肉和加工肉類），其可以通過攝入膳食纖維、單不飽和脂肪酸和ω-3脂肪酸以及植物甾醇降低NAFLD的風險，有利于防治多種代謝疾病（包括心血管疾病和糖尿病），并與總體死亡率降低有關［17］。另外，建議減少果糖的攝入（也是地中海飲食原則之一），因為其攝入與高甘油三酯血癥和肝臟纖維化相關［24］。喝咖啡對MAFLD患者可能有益：一項系統綜述［25］顯示經常喝咖啡可以顯著降低MAFLD及其相關肝纖維化的發病風險。因此，沒有禁忌時MAFLD患者可每天飲用咖啡［26］。近年來，對于NAFLD/MAFLD的飲食建議相關研究進一步涌現。

一項隨機對照研究［27］納入了294例接受體育鍛煉的NAFLD患者，將其隨機分為健康飲食方案、傳統地中海飲食和綠色地中海飲食（在傳統地中海飲食基礎上限制了紅肉和加工肉攝入，增加了富含多酚食物的攝入，如核桃、綠茶等）組，干預18個月后結果顯示：NAFLD患病率分別降低至54.8%、47.9%和31.5%（組間P=0.012）；與基線相比各組肝內脂肪均降低；與地中海組（19.6%，組間P=0.023）和健康飲食組（12.2%，組間P<0.001）相比，綠色地中海組肝內脂肪含量降低最為顯著（38.9%），提示綠色地中海飲食組療效最好。這為地中海飲食的進一步優化提供了證據。

我國一項為期84天的隨機對照試驗［28］中，34例肝脂肪變性≥10%的NAFLD患者隨機分配到以淡水魚為基礎的飲食（F組）或以淡水魚和紅肉為基礎的交替飲食（F/M組），干預結束時，F組肝脂肪變性的絕對減少量明顯大于F/M組，ALT和GGT的改善優于F/M組。考慮到淡水魚作為動物蛋白和脂肪來源在我國的可及性，這項研究為我國NAFLD患者的飲食優化建議提供了極有價值的參考。

一項隨機對照研究［29］納入了165例T2DM患者（其中141例患有NAFLD），將其分為低碳水化合物、高脂肪飲食（LCHF）與高碳水化合物、低脂肪飲食（HCLF）兩組，兩種飲食均無熱量限制，進行6個月飲食干預。與HCLF 組比，LCHF 組在降低糖化血紅蛋白（降低0.88% vs 0.29%， P＜0.001）和體質量（降低5.5 kg vs 1.7 kg，P=0.003）方面均更顯著，但這些變化在干預結束后3個月未能持續。NAS評分改善≥2分的比例僅有17%（LCHF組）和13%（HCLF組），遠低于限制熱量生活方式干預的肝臟獲益［15］。這項研究可能提示雖然LCHF飲食可以改善T2DM患者的糖化血紅蛋白和體質量，但如果熱量不限制，無法顯著改善肝脂肪變和纖維化，并且血糖和體質量的改變也難以長期維持。

在一些特殊的MAFLD患者（如合并肌少癥者）中飲食建議可能會具有其特殊性。由于多數MAFLD患者體質量超重或肥胖，導致其合并的肌少癥容易被忽視，但是兩者具有一些相似的致病因素（如慢性炎癥、胰島素抵抗和缺乏體力活動）使其并存。隨著MAFLD疾病嚴重程度增加，肌少癥的患病率逐步上升，單純性脂肪肝和NASH中分別為17.9%和35%［30］，F≤2 者和F3～F4 者中分別為20.4%和483%［31］。因此，MAFLD患者應進行肌少癥的評估，以便針對性地進行早期干預［32］。對于已經發生肝硬化的MAFLD患者，可以參考2021年美國肝病學會針對肝硬化肌少癥患者的推薦：蛋白質攝入量為每日1.2～1.5 g/kg，盡量減少禁食時間，清醒時攝入食物的最大間隔為3～4 h，建議夜間加餐以減少夜間禁食時間［33］。但是，無肝硬化的MAFLD肌少癥患者是否需要額外增加蛋白質攝入，如何進行具體的熱量和營養素的調整，還需更多研究。

2.3體育鍛煉久坐和低體力活動會導致脂肪堆積（尤其是在肝臟中），與增加MAFLD患病相關。我國一項納入161 147例觀察者的人群橫斷面研究［34］發現，每天用其他非坐姿行為（睡眠、步行、中等至劇烈體育活動）替代60 min久坐時間可以降低2%～8%的MAFLD患病率。這意味著體育鍛煉可能有助于減少MAFLD。更重要的是，對于MAFLD患者而言，多項研究證實體育鍛煉可使其獲益，因此多個指南/共識均推薦MAFLD患者應定期體育鍛煉［17，23，35］。2019年美國胃腸病學會建議NAFLD患者每周150～300 min的中等強度有氧運動或75～150 min 的高強度有氧運動。阻力訓練可以作為有氧運動的補充，但不能替代［17］。2022年英國肝病學會聯合英國胃腸病學會對NAFLD的運動建議［35］包括每周150～300 min的中等強度有氧運動，至少每周3天，每天2次的阻力運動。亞太肝病學會臨床實踐指南［7］推薦成人每天30 min中等強度有氧運動、每周5天以上，或者每周運動總時間150 min以上，或者每天20 min以上高強度運動、每周3天以上，或者每周2～3次阻抗訓練和2次以上柔韌性訓練。

體育鍛煉給MAFLD患者帶來的獲益體現在多個方面：減少肝脂肪含量、降低肝硬度、減少肝纖維化、減少肝硬化、降低門靜脈壓力、減少肝外疾病的風險（如降低血栓風險）等。一項納入了14項RCT研究551例NAFLD的系統評價和薈萃分析［36］顯示：與標準治療相比，運動可以顯著降低肝脂肪含量［比值比（OR）=3.51］。在不同運動模式間比較時，發現阻力訓練、中等強度連續有氧訓練和高強度間歇有氧訓練均可減少肝脂肪含量，但只有高強度間歇有氧訓練可改善NAFLD患者的肝硬度［37］。這提示不同體育鍛煉方式存在療效區別，臨床管理中需要關注更多細節。一項橫斷面研究［38］發現每周≥150 min體育活動與更低的NAFLD患病率相關，每周≥300 min體育活動與更低的肝纖維化或肝硬化患病率相關。一項前瞻性研究［39］發現為期16周的強化干預（個性化的低熱量正常蛋白飲食和每周60 min的監督體育活動）能降低肥胖肝硬化患者（其中NAFLD占24%）的門靜脈壓力［干預前后HVPG分別為（13.9±5.6） mmHg和（12.3±5.2） mmHg；P<0.001］。一項納入28例活檢證實的NASH患者的隨機對照臨床試驗表明：與標準臨床護理相比，為期20周的運動訓練（每周完成5次中等強度有氧運動，每次持續30 min）顯著降低了纖溶酶原激活物抑制劑1水平［（-40±100） ng/mL vs （70±63） ng/mL；P=0.02］［40］。這意味著體育鍛煉可能有助于降低凝血系統異常，降低血栓栓塞風險。

在臨床獲益的硬終點（病死率、肝移植率等）方面，盡管尚無大樣本長期性干預性研究證實體育鍛煉的獲益，但是已有研究證實體力活動與低死亡率相關。2021年一項研究［41］對2003—2006年美國成人健康和營養檢查調查數據［41］進行縱向分析，共納入2 793例NAFLD患者，平均隨訪10.6年；分析發現，較長時間的總體力運動與較低的全因死亡率相關，較長的中等至劇烈運動與NAFLD較低的心血管死亡率相關（但不包括癌癥相關死亡率）。此外，美國一項針對125 264例參與者（其中52.82% BMI>25 kg/m2）的前瞻性隊列研究［42］發現，每周步行超過3 h可以預防25%的肝臟相關死亡（95%CI： 0.12～0.38），提示長期體育鍛煉有助于改善臨床結局。

具體的體育鍛煉形式包括有氧運動（如步行或騎自行車）和阻抗運動（如使用舉重器械進行舉重訓練）［17］；后者的心肺需求較低，因此可能更適合體能較差者或患有合并癥不能耐受有氧運動者［43］。在不減輕體質量的情況下，不同的運動方式、運動強度和運動量對MAFLD患者肝臟獲益的大小仍存爭議［7］。最重要的是，運動類型和運動時間的選擇必須基于患者的愛好以確保能夠長期堅持［35］。

對于特殊MAFLD患者（如合并肌少癥）的體育鍛煉建議，尚缺乏高等級臨床證據的支持，需進一步研究。對于已經發生肝硬化的MAFLD患者，也許可以參考2021年美國肝病學會針對肝硬化肌少癥患者的推薦：有氧運動和阻力運動結合，根據評估量身定制建議［33］。

2.4飲食聯合體育鍛煉理論上，飲食聯合體育鍛煉治療MAFLD的效果強于單項干預，適度的體育鍛煉與飲食調整相結合可能會最大程度地減輕體質量。一項系統綜述［44］顯示，在減少肝臟脂肪方面，將飲食和體育鍛煉相結合（下降49.8%）比單獨體育鍛煉（下降30.2%）更有效。另有一項針對超重/肥胖NAFLD患者（平均年齡50歲，基線BMI 31 kg/m2，男性68%）的隨機對照研究［45］顯示，與對照組相比，地中海飲食不能降低ALT水平，但地中海生活方式（地中海飲食聯合體育鍛煉）能降低ALT水平，提示后者可讓患者更好獲益。但是，也有研究認為聯合體育鍛煉并不能進一步提高飲食治療的效果。美國一項針對肥胖NAFLD成年患者（n=80）的隨機對照試驗［46］比較了隔日禁食結合體育與單獨隔日禁食或單獨運動對肝內甘油三酯含量的影響，為期3個月的非藥物干預研究結果顯示，隔日禁食+有氧運動能夠有效降低肥胖和NAFLD患者的肝脂肪變性，但與單獨隔日禁食相比可能沒有額外益處。2017年發表的一項前瞻性隨機對照臨床研究［47］同樣發現，飲食調整基礎上聯合運動療法未能進一步獲益。不同研究得出不同結論的可能原因包括：研究人群代表性不同、干預措施的不同、終點指標的不同等。

2.5戒煙、限制飲酒或戒酒目前沒有足夠的證據證明吸煙與MAFLD之間的因果關系［48］，但吸煙顯著增加心血管、腫瘤和呼吸系統疾病的風險，導致全因死亡率增加，而心血管疾病是MAFLD患者最常見的死亡原因，因此建議MAFLD患者戒煙［35］。過量飲酒是肝脂肪變性的獨立危險因素，在脂肪肝疾病的進展中，酒精和心臟代謝危險因素之間存在協同作用［35］。間歇性酗酒已被證明會促進肥胖相關脂肪變性引起的脂肪性肝炎，酗酒也與肝硬化的進展密切相關［49］。最近一項關于酒精和NAFLD的大型前瞻性研究［50］提供了重要證據，即使脂肪肝患者的酒精攝入量很低，也與進展期肝病和癌癥的風險增加有關。因此，MAFLD患者應限制飲酒或戒酒以減少肝臟相關事件。未來可進一步觀察戒煙和戒酒對MAFLD患者長期結局的影響。

2.6數字醫療生活方式干預生活方式干預是NASH患者治療的基石，然而，傳統的生活方式干預治療依賴于醫院復診隨訪，患者受到工作和時間的限制，執行力和依從性差，治療有效率低。隨著人工智能的迅速發展，通過網絡平臺來管理患者的飲食和運動，可以改善生活方式干預的治療效果。

2020年新加坡一項前瞻性隨機對照試驗評估了使用移動應用程序進行生活方式干預對NAFLD患者減重的影響。研究納入了108例成人NAFLD患者，隨機分配到接受標準護理的對照組和使用移動應用程序的干預組。結果顯示，干預組在6個月時體質量減輕超過5%的可能性是對照組的5倍，體質量、腰圍、血壓和轉氨酶顯著降低［51］。2018年意大利一項前瞻性干預研究［52］納入了716例NAFLD患者，分為線下和網絡2種形式進行生活方式干預，隨訪2年后發現線下和網絡干預組體質量減輕≥10%的比例分別為15%和10%（無顯著性差異），該研究提示網絡干預的效果不亞于傳統的線下干預，網絡干預較少受到工作和時間的限制，對于忙碌的患者是一種較好的選擇。美國和德國的有關網絡干預的研究［53-54］也得出了類似結果。

3小結與展望

生活方式干預，包括飲食和體育鍛煉來實現減重，仍是現階段MAFLD治療的基石。多項證據顯示，生活方式干預可以減重、降低轉氨酶、減輕脂肪變和纖維化、降低門靜脈壓力等。多項指南/共識均明確推薦：無論是超重/肥胖還是瘦型MAFLD患者，均需要通過健康飲食和加強體育鍛煉減重以改善臨床結局。但是減重達標率的低下和難以維持仍對臨床管理MAFLD造成巨大障礙，期待數字醫療在此領域發揮更多價值，期待病情進展風險更高者（如合并T2DM者［55］）能更早接受干預，以改善其結局。

此外，目前硬終點指標（死亡率、病死率、生存率、肝移植、肝硬化失代償等）相關的大型前瞻性研究尚不足。終點指標評估方法的多樣性導致不同研究結果之間難以直接對比：比如評估肝臟脂肪變時不同的研究分別采取肝組織病理、磁共振-質子密度脂肪分數、氫質子磁共振波譜成像、肝瞬時彈性測定、積分模型等，亟需一致性評價獲得更可靠的結果。未來臨床醫生需要不斷探索，肝病科、營養科、肝膽外科等多學科交叉合作，推動硬終點指標相關大型前瞻性研究、創新性研究的開展，豐富循證醫學證據，才能不斷優化治療方案，為進一步改善MAFLD患者預后提供臨床和理論基礎，使患者更好獲益。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。作者貢獻聲明：紀童童、李鑫飛負責查找文獻，撰寫文稿；于巖巖、徐小元負責文章思路指導；徐京杭負責確定寫作思路，指導文章撰寫及最終定稿。紀童童和李鑫飛對本文貢獻等同，為共同第一作者。

參考文獻：

［1］ESLAM M， NEWSOME PN， SARIN SK， et al. A new definition for metabolic dysfunction-associated fatty liver disease： An international expert consensus statement［J］. J Hepatol， 2020， 73（1）： 202-209. DOI： 10.1016/j.jhep.2020.03.039.

［2］NAN Y， AN J， BAO J， et al. The Chinese Society of Hepatology position statement on the redefinition of fatty liver disease［J］. J Hepatol， 2021， 75（2）： 454-461. DOI： 10.1016/j.jhep.2021.05.003.

［3］TARGHER G. Concordance between MAFLD and NAFLD diagnostic criteria in 'real-world' data［J］. Liver Int， 2020， 40（11）： 2879-2880. DOI： 10.1111/liv.14623.

［4］YOUNOSSI ZM， KOENIG AB， ABDELATIF D， et al. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease-Meta-analytic assessment of prevalence， incidence， and outcomes［J］. Hepatology， 2016， 64（1）： 73-84. DOI： 10.1002/hep.28431.

［5］RINELLA ME， NEUSCHWANDER-TETRI BA， SIDDIQUI MS， et al. AASLD Practice Guidance on the clinical assessment and management of nonalcoholic fatty liver disease［J］. Hepatology， 2023， 77（5）： 1797-1835. DOI： 10.1097/HEP.0000000000000323.

［6］ADAMS LA， ANSTEE QM， TILG H， et al. Non-alcoholic fatty liver disease and its relationship with cardiovascular disease and other extrahepatic diseases［J］. Gut， 2017， 66（6）： 1138-1153. DOI： 10.1136/gutjnl-2017-313884.

［7］ESLAM M， SARIN SK， WONG VW， et al. The Asian Pacific Association for the Study of the Liver clinical practice guidelines for the diagnosis and management of metabolic associated fatty liver disease［J］. Hepatol Int， 2020， 14（6）： 889-919. DOI： 10.1007/s12072-020-10094-2.

［8］ROMERO-GMEZ M， ZELBER-SAGI S， TRENELL M. Treatment of NAFLD with diet， physical activity and exercise［J］. J Hepatol， 2017， 67（4）： 829-846. DOI： 10.1016/j.jhep.2017.05.016.

［9］XUE R， FAN JG. Brief introduction of an international expert consensus statement： A new definition of metabolic associated fatty liver disease［J］. J Clin Hepatol， 2020， 36（6）： 1224-1227. DOI： 10.3969/j.issn.1001-5256.2020.06.007.

薛芮， 范建高. 代謝相關脂肪性肝病新定義的國際專家共識簡介［J］. 臨床肝膽病雜志， 2020， 36（6）： 1224-1227. DOI： 10.3969/j.issn.1001-5256.2020.06.007.

［10］YE Q， ZOU B， YEO YH， et al. Global prevalence， incidence， and outcomes of non-obese or lean non-alcoholic fatty liver disease： a systematic review and meta-analysis［J］. Lancet Gastroenterol Hepatol， 2020， 5（8）： 739-752. DOI： 10.1016/S2468-1253（20）30077-7.

［11］DUELL PB， WELTY FK， MILLER M， et al. Nonalcoholic fatty liver disease and cardiovascular risk： a scientific statement from the American Heart Association［J］. Arterioscler Thromb Vasc Biol， 2022， 42（6）： e168-e185. DOI： 10.1161/ATV.0000000000000153.

［12］YOUNOSSI Z， ANSTEE QM， MARIETTI M， et al. Global burden of NAFLD and NASH： trends， predictions， risk factors and prevention［J］. Nat Rev Gastroenterol Hepatol， 2018， 15（1）： 11-20. DOI： 10.1038/nrgastro.2017.109.

［13］National Workshop on Fatty Liver and Alcoholic Liver Disease， Chinese Society of Hepatology，Chinese Medical Association， Fatty Liver Expert Committee， Chinese Medical Doctor Association. Guidelines of prevention and treatment for nonalcoholic fatty liver disease： A 2018 update［J］. J Clin Hepatol， 2018， 34（5）： 947-957. DOI： 10.3969/j.issn.1001-5256.2018.05.007.中華醫學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組， 中國醫師協會脂肪性肝病專家委員會. 非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018年更新版）［J］. 臨床肝膽病雜志， 2018， 34（5）： 947-957. DOI： 10.3969/j.issn.1001-5256.2018.05.007.

［14］WANG X， WANG A， ZHANG R， et al. Associations between healthy lifestyle and all-cause mortality in individuals with metabolic associated fatty liver disease［J］. Nutrients， 2022， 14（20）： 4222. DOI： 10.3390/nu14204222.

［15］PROMRAT K， KLEINER DE， NIEMEIER HM， et al. Randomized controlled trial testing the effects of weight loss on nonalcoholic steatohepatitis［J］. Hepatology， 2010， 51（1）： 121-129. DOI： 10.1002/hep.23276.

［16］VILAR-GOMEZ E， MARTINEZ-PEREZ Y， CALZADILLA-BERTOT L， et al. Weight loss through lifestyle modification significantly reduces features of nonalcoholic steatohepatitis［J］. Gastroenterology， 2015， 149（2）： 367-378. e5; quiz e14-15. DOI： 10.1053/j.gastro.2015.04.005.

［17］YOUNOSSI ZM， COREY KE， LIM JK. AGA clinical practice update on lifestyle modification using diet and exercise to achieve weight loss in the management of nonalcoholic fatty liver disease： expert review［J］. Gastroenterology， 2021， 160（3）： 912-918. DOI： 10.1053/j.gastro.2020.11.051.

［18］MALESPIN MH， BARRITT AS 4th， WATKINS SE， et al. Weight loss and weight regain in usual clinical practice： results from the TARGET-NASH observational cohort［J］. Clin Gastroenterol Hepatol， 2022， 20（10）： 2393-2395. e4. DOI： 10.1016/j.cgh.2021.01.023.

［19］WONG VW， CHAN RS， WONG GL， et al. Community-based lifestyle modification programme for non-alcoholic fatty liver disease： a randomized controlled trial［J］. J Hepatol， 2013， 59（3）： 536-542. DOI： 10.1016/j.jhep.2013.04.013.

［20］LONG MT， NOUREDDIN M， LIM JK. AGA clinical practice update： diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease in lean individuals： expert review［J］. Gastroenterology， 2022， 163（3）： 764-774. e1. DOI： 10.1053/j.gastro.2022.06.023.

［21］HA J， YIM SY， KARAGOZIAN R. Mortality and liver-related events in lean versus non-lean nonalcoholic fatty liver disease： a systematic review and meta-analysis［J］. Clin Gastroenterol Hepatol， 2022. DOI： 10.1016/j.cgh.2022.11.019. ［Epub ahead of print］.

［22］ESLAM M， EL-SERAG HB， FRANCQUE S， et al. Metabolic （dysfunction）-associated fatty liver disease in individuals of normal weight［J］. Nat Rev Gastroenterol Hepatol， 2022， 19（10）： 638-651. DOI： 10.1038/s41575-022-00635-5.

［23］LAZARUS JV， MARK HE， ANSTEE QM， et al. Advancing the global public health agenda for NAFLD： a consensus statement［J］. Nat Rev Gastroenterol Hepatol， 2022， 19（1）： 60-78. DOI： 10.1038/s41575-021-00523-4.

［24］ABDELMALEK MF， SUZUKI A， GUY C， et al. Increased fructose consumption is associated with fibrosis severity in patients with nonalcoholic fatty liver disease［J］. Hepatology， 2010， 51（6）： 1961-1971. DOI： 10.1002/hep.23535.

［25］SAAB S， MALLAM D， COX GA 2nd， et al. Impact of coffee on liver diseases： a systematic review［J］. Liver Int， 2014， 34（4）： 495-504. DOI： 10.1111/liv.12304.

［26］KOSITAMONGKOL C， KANCHANASURAKIT S， AUTTAMALANG C， et al. Coffee consumption and non-alcoholic fatty liver disease： an umbrella review and a systematic review and meta-analysis［J］. Front Pharmacol， 2021， 12： 786596. DOI： 10.3389/fphar.2021.786596.

［27］YASKOLKA MEIR A， RINOTT E， TSABAN G， et al. Effect of green-Mediterranean diet on intrahepatic fat： the DIRECT PLUS randomised controlled trial［J］. Gut， 2021， 70（11）： 2085-2095. DOI： 10.1136/gutjnl-2020-323106.

［28］HE K， GUO LL， TANG H， et al. A freshwater fish-based diet alleviates liver steatosis by modulating gut microbiota and metabolites： a clinical randomized controlled trial in Chinese participants with nonalcoholic fatty liver disease［J］. Am J Gastroenterol， 2022， 117（10）： 1621-1631. DOI： 10.14309/ajg.0000000000001885.

［29］HANSEN CD， GRAM-KAMPMANN EM， HANSEN JK， et al. Effect of calorie-unrestricted low-carbohydrate， high-fat diet versus high-carbohydrate， low-fat diet on type 2 diabetes and nonalcoholic fatty liver disease ： a randomized controlled trial［J］. Ann Intern Med， 2023， 176（1）： 10-21. DOI： 10.7326/M22-1787.

［30］KOO BK， KIM D， JOO SK， et al. Sarcopenia is an independent risk factor for non-alcoholic steatohepatitis and significant fibrosis［J］. J Hepatol， 2017， 66（1）： 123-131. DOI： 10.1016/j.jhep.2016.08.019.

［31］PETTA S， CIMINNISI S， di MARCO V， et al. Sarcopenia is associated with severe liver fibrosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease［J］. Aliment Pharmacol Ther， 2017， 45（4）： 510-518. DOI： 10.1111/apt.13889.

［32］EL SHERIF O， DHALIWAL A， NEWSOME PN， et al. Sarcopenia in nonalcoholic fatty liver disease： new challenges for clinical practice［J］. Expert Rev Gastroenterol Hepatol， 2020， 14（3）： 197-205. DOI： 10.1080/17474124.2020.1731303.

［33］LAI JC， TANDON P， BERNAL W， et al. Malnutrition， frailty， and sarcopenia in patients with cirrhosis： 2021 practice guidance by the american association for the study of liver diseases［J］. Hepatology， 2021， 74（3）： 1611-1644. DOI： 10.1002/hep.32049.

［34］WANG J， QI Y， XIN Z， et al. Isotemporal substitution of different behaviour patterns with the presence of MAFLD in Chinese adults［J］. Liver Int， 2022， 42（12）： 2683-2695. DOI： 10.1111/liv.15439.

［35］MCPHERSON S， ARMSTRONG MJ， COBBOLD JF， et al. Quality standards for the management of non-alcoholic fatty liver disease （NAFLD）： consensus recommendations from the British Association for the Study of the Liver and British Society of Gastroenterology NAFLD Special Interest Group［J］. Lancet Gastroenterol Hepatol， 2022， 7（8）： 755-769. DOI： 10.1016/S2468-1253（22）00061-9.

［36］STINE JG， DIJOSEPH K， PATTISON Z， et al. Exercise training is associated with treatment response in liver fat content by magnetic resonance imaging independent of clinically significant body weight loss in patients with nonalcoholic fatty liver disease： a systematic review and meta-analysis［J］. Am J Gastroenterol， 2022. DOI： 10.14309/ajg.0000000000002098. ［Epub ahead of print］.

［37］OH S， SO R， SHIDA T， et al. High-intensity aerobic exercise improves both hepatic fat content and stiffness in sedentary obese men with nonalcoholic fatty liver disease［J］. Sci Rep， 2017， 7： 43029. DOI： 10.1038/srep43029.

［38］KIM D， KONYN P， CHOLANKERIL G， et al. Physical activity is associated with nonalcoholic fatty liver disease and significant fibrosis measured by FibroScan［J］. Clin Gastroenterol Hepatol， 2022， 20（6）： e1438-e1455. DOI： 10.1016/j.cgh.2021.06.029.

［39］BERZIGOTTI A， ALBILLOS A， VILLANUEVA C， et al. Effects of an intensive lifestyle intervention program on portal hypertension in patients with cirrhosis and obesity： The SportDiet study［J］. Hepatology， 2017， 65（4）： 1293-1305. DOI： 10.1002/hep.28992.

［40］STINE JG， SCHREIBMAN IR， FAUST AJ， et al. NASHFit： A randomized controlled trial of an exercise training program to reduce clotting risk in patients with NASH［J］. Hepatology， 2022， 76（1）： 172-185. DOI： 10.1002/hep.32274.

［41］KIM D， MURAG S， CHOLANKERIL G， et al. Physical activity， measured objectively， is associated with lower mortality in patients with nonalcoholic fatty liver disease［J］. Clin Gastroenterol Hepatol， 2021， 19（6）： 1240-1247. e5. DOI： 10.1016/j.cgh.2020.07.023.

［42］SIMON TG， KIM MN， LUO X， et al. Physical activity compared to adiposity and risk of liver-related mortality： Results from two prospective， nationwide cohorts［J］. J Hepatol， 2020， 72（6）： 1062-1069. DOI： 10.1016/j.jhep.2019.12.022.

［43］HASHIDA R， KAWAGUCHI T， BEKKI M， et al. Aerobic vs. resistance exercise in non-alcoholic fatty liver disease： A systematic review［J］. J Hepatol， 2017， 66（1）： 142-152. DOI： 10.1016/j.jhep.2016.08.023.

［44］GOLABI P， LOCKLEAR CT， AUSTIN P， et al. Effectiveness of exercise in hepatic fat mobilization in non-alcoholic fatty liver disease： Systematic review［J］. World J Gastroenterol， 2016， 22（27）： 6318-6327. DOI： 10.3748/wjg.v22.i27.6318.

［45］KATSAGONI CN， PAPATHEODORIDIS GV， IOANNIDOU P， et al. Improvements in clinical characteristics of patients with non-alcoholic fatty liver disease， after an intervention based on the Mediterranean lifestyle： a randomised controlled clinical trial［J］. Br J Nutr， 2018， 120（2）： 164-175. DOI： 10.1017/S000711451800137X.

［46］EZPELETA M， GABEL K， CIENFUEGOS S， et al. Effect of alternate day fasting combined with aerobic exercise on non-alcoholic fatty liver disease： A randomized controlled trial［J］. Cell Metab， 2023， 35（1）： 56-70. e3. DOI： 10.1016/j.cmet.2022.12.001.

［47］ECKARD C， COLE R， LOCKWOOD J， et al. Prospective histopathologic evaluation of lifestyle modification in nonalcoholic fatty liver disease： a randomized trial［J］. Therap Adv Gastroenterol， 2013， 6（4）： 249-259. DOI： 10.1177/1756283X13484078.

［48］LAI SW. Smoking and nonalcoholic fatty liver disease［J］. Am J Gastroenterol， 2019， 114（6）： 998.

［49］?BERG F， F?RKKIL? M. Drinking and obesity： alcoholic liver disease/nonalcoholic fatty liver disease interactions［J］. Semin Liver Dis， 2020， 40（2）： 154-162. DOI： 10.1055/s-0040-1701443.

［50］?BERG F， PUUKKA P， SALOMAA V， et al. Risks of light and moderate alcohol use in fatty liver disease： follow-up of population cohorts［J］. Hepatology， 2020， 71（3）： 835-848. DOI： 10.1002/hep.30864.

［51］LIM SL， JOHAL J， ONG KW， et al. Lifestyle intervention enabled by mobile technology on weight loss in patients with nonalcoholic fatty liver disease： randomized controlled trial［J］. JMIR Mhealth Uhealth， 2020， 8（4）： e14802. DOI： 10.2196/14802.

［52］MAZZOTTI A， CALETTI MT， BRODOSI L， et al. An internet-based approach for lifestyle changes in patients with NAFLD： Two-year effects on weight loss and surrogate markers［J］. J Hepatol， 2018， 69（5）： 1155-1163. DOI： 10.1016/j.jhep.2018.07.013.

［53］STINE JG， RIVAS G， HUMMER B， et al. Mobile health lifestyle intervention program leads to clinically significant loss of body weight in patients with NASH［J］. Hepatol Commun， 2023， 7（4）： e0052. DOI： 10.1097/HC9.0000000000000052.

［54］PFIRRMANN D， HUBER Y， SCHATTENBERG JM， et al. Web-based exercise as an effective complementary treatment for patients with nonalcoholic fatty liver disease： intervention study［J］. J Med Internet Res， 2019， 21（1）： e11250. DOI： 10.2196/11250.

［55］KWOK R， CHOI KC， WONG GL， et al. Screening diabetic patients for non-alcoholic fatty liver disease with controlled attenuation parameter and liver stiffness measurements： a prospective cohort study［J］. Gut， 2016， 65（8）： 1359-1368. DOI： 10.1136/gutjnl-2015-309265.

收稿日期：2023-05-04；錄用日期：2023-06-15

本文編輯：林姣

引證本文：JI TT， LI XF， YU YY， et al. Progress of lifestyle interventions for metabolic dysfunction-associated fatty liver disease［J］. J Clin Hepatol， 2023， 39（8）： 1789-1796.