聶青和： 慢性乙型肝炎指南中抗病毒治療適應證的“修改

陳詞

聶青和：男，漢族，醫學博士、博士后。軍隊文職2級。空軍軍醫大學第二附屬醫院（第四軍醫大學唐都醫院）全軍感染病診療中心、國家重點學科、唐都醫院傳染病科主任醫師，空軍軍醫大學傳染病學教研室教授、博士研究生導師、博士后合作導師。曾任第四軍醫大學唐都醫院傳染病科副主任。

以第一作者發表論文及綜述200余篇，其中SCI收錄英文論文20余篇（單篇最高影響因子IF：12.59）。以第一完成人獲軍隊科技進步二等獎1項，三等獎2項，以第一完成人獲陜西省科技成果二等獎1項。主編《感染性腹瀉病》第一版、第二版、《病毒性肝炎診斷與治療》《嚴重急性呼吸綜合征（SARS）基礎與臨床》專著4部，副主編《新肝臟病學》《實用肝病學》專著2部。

主編多媒體光盤《SARS影像學圖譜》，參加42部學術專著編寫。參編國外學者主編美國出版的學術著作1部（英文）。現任國家科技部、國家衛健委重大項目、重點專項評審專家、項目驗收專家，國家教育部博士學位畢業前評審專家、畢業后抽檢評審專家，國家自然科學基金委員會評審專家，全軍醫療成果、科技進步獎評審專家，中華醫學會肝臟病學會全國委員，陜西省醫學會傳染病學分會常委，陜西省醫學會臨床教育學分會常委，陜西省康復醫學會肝病專業委員會副主任委員。現任《中國實用內科雜志》《肝臟》《臨床肝膽病雜志》《傳染病信息》等10家學術專業雜志編委，《胃腸病學和肝病學雜志》副主編、《實用肝臟病雜志》副主編。2008年獲第十屆“吳階平醫學研究獎”二等獎。

記者問：從科普角度談談為什么要擴大抗乙肝病毒的適應證？

聶青和教授：這個問題反復提出，尚無統一意見。其主要原因就是目前使用的口服藥物抗乙肝病毒效果不如人意，不能根治HBV及清除感染的肝細胞。加之，口服抗乙肝病毒藥物長期服用，難以停藥。 拉米夫定抗乙肝病毒治療以來，國內外相關指南對慢性乙型肝炎（CHB）患者抗病毒的適應癥均已有明確推薦，抗病毒首先考慮的是HBV DNA陽性，其次是ALT持續異常。但是，越來越多臨床資料顯示，轉氨酶（ALT）不能完全代表肝組織的炎癥程度，也不能反映肝纖維化狀態。對于一些不符合現制定的抗病毒治療適應證的慢性乙型肝炎感染者，即使是低病毒血癥患者，疾病仍隱匿進展，如不及時治療，仍可發生肝硬化失代償期、肝癌（HCC）等導致病情加重甚至死亡。目前，CHB治療口服藥物在國家醫保政策支持下，4+7的實施，藥物價格極其便宜，可以說藥物可及性非常好，特別是強效低耐藥的核苷（酸）類似物（NUC）價格大幅度降低，長期治療的可及性及安全性得以保障。因此，適時修改慢乙肝感染者治療的適應證，實現應篩盡篩、應治盡治，具有重要的臨床意義。

記者問：擴大CHB感染者抗病毒治療適應證有什么益處？

聶青和教授：修改“擴大”抗病毒治療適應證有利于及時阻止乙肝疾病進展，降低肝硬化和HBV相關HCC的發生與發展。

2019年中國《慢性乙型肝炎防治指南》中已經放寬了CHB抗病毒治療指征，只要血清HBV DNA陽性、ALT持續異常大于正常值上限，且排除其他原因導致的ALT升高，建議抗病毒治療。同時，對于ALT正常的人群，如肝組織學檢查提示肝臟存在明顯炎癥（≥G2）或纖維化（≥S2）、有乙型肝炎肝硬化/HCC家族史且年齡＞30歲，或年齡＞30歲且無創檢查或肝組織學檢查提示肝臟存在明顯炎癥或纖維化，以及有HBV相關的肝外表現等，也建議抗病毒治療。但是，臨床中仍有部分未達到抗病毒治療標準的患者疾病隱匿進展，導致不良預后。最近中華肝臟病雜志發布了《擴大慢性乙型肝炎患者抗病毒治療的專家意見》，針對成人慢乙肝患者再次“擴大”了抗病毒治療的適應證，希望更多慢乙肝患者能接受抗病毒治療，最大程度追求臨床治愈。

推薦意見：①現在建議對于血清 HBV DNA 陽性，1 年內連續隨訪檢查 3 次以上，每次至少間隔3個月，發現ALT持續高于治療臨界值（男性30 U/L、女性19 U/L）且排除其他原因所致者，建議開啟抗病毒治療；②有HBV相關肝硬化或肝癌（HCC）家族史、年齡> 30歲，分別是疾病進展的兩個獨立危險因素，符合其中之一即可作為啟動抗病毒治療的適應癥，不需兩者兼備；③有不少慢乙肝患者不處于免疫耐受期、免疫清除期、免疫控制期、再活動期中的某一期，這種狀態稱為“不確定期”。處于“不確定期”的慢乙肝患者疾病進展風險并不低，隨訪10年發現，不確定期的患者HCC累積發生率為2.7%，是非活動期患者的4.5倍，如果不給予抗病毒治療，不確定期患者發生HCC風險可能會顯著增加。所以，對于隨訪 1 年以上的“不確定期”慢性乙型肝炎患者也建議抗病毒治療追求臨床治愈。

另外，《擴大慢性乙型肝炎抗病毒治療的專家意見》，對于CHB抗病毒治療適應證做了進一步“擴大”，特別強調年齡、家族史、不確定期、ALT治療閾值、HBV DNA檢測靈敏度、低病毒血癥（LLV）問題，以求更多慢性乙肝患者受益。

記者問：關于慢性乙肝感染者抗病毒治療還有什么補充的？

聶青和教授：1、HBeAg陰性CHB患者應全部抗病毒治療！慢性HBV感染者進入免疫清除期后，可以出現自發性HBeAg陰轉或血清學轉換，成為HBeAg陰性CHB。此時，患者已不再是免疫耐受狀態，即使ALT正常，疾病仍會隱匿進展。HBeAg陰性CHB患者應全部接受抗病毒治療，且無論選擇NUC還是PEG-IFN，長期治療均可獲得較好的應答效果，從而改善肝組織學病變，顯著降低肝硬化及HCC的發生。2、HBeAg陽性CHB患者治療：對于ALT>ULN的HBeAg陽性CHB患者，排除其他原因導致的ALT升高后，即可啟動抗病毒治療。對于ALT正常的特殊人群，如有乙型肝炎肝硬化或HCC家族史、無創指標或肝組織學檢查提示肝臟存在明顯炎癥（S≥2）或纖維化（F≥2）、年齡〉30歲、肝外表現等，也建議啟動抗病毒治療；治療48周時，采用高靈敏度的定量PCR法檢測病毒學應答情況，如存在低病毒血癥，可調整治療策略，換藥或聯合治療。美國慢乙肝指南提出，對于ALT正常、HBV DNA≥2000 IU/mL的HBeAg陽性CHB患者，是否抗病毒治療也應該考慮患者的意愿；對于需要長期治療的肝纖維化程度較低者（F<3），如果要求停止治療，應做肝組織活檢或肝臟瞬時彈性成像檢查，確定其肝纖維化程度處于F0～F1后，可以停藥，然后密切觀察HBV DNA和ALT，待免疫激活后再治療。對于不確定的“免疫耐受期”患者，如ALT正常、HBV DNA高載量，但HBeAg、HBsAg定量不是高水平；或HBV DNA不是持續高水平的患者等，如果條件允許，最好行肝組織活檢，提示肝臟有明顯炎癥或纖維化后應及時啟動抗病毒治療。3、因患者病情隨時會出現變化，不管是未經過治療，還是已經啟動抗病毒治療的患者都需定期復查，隨時啟動或調整治療方案。在目前沒有乙肝“特效藥”的狀況下，我們爭取做到只要HBV DNA陽性就開始抗病毒治療，做到應篩盡篩、早期診斷、應治盡治、愿治盡治，最終降低肝硬化、肝衰竭和HCC等發生，使患者獲得最大益處。4、“擴大”抗病毒治療適應證存在一定的弊端，其主要原因在于目前使用的口服藥物抗病毒效果不盡如人意，不能根治HBV及清除感染的肝細胞。但可以在口服抗病毒藥物的基礎上，聯合應用聚乙二醇干擾素讓慢乙肝患者追求臨床治愈。聚乙二醇干擾素具有抗病毒、抗纖維化，改善機體免疫狀態的作用外，還能最大程度降低乙肝患者肝癌發生的風險。追求臨床治愈最大程度降低乙肝患者肝癌發生的風險是我們所期待的。