治療耐藥鮑曼不動桿菌的抗菌新藥

藺飛 凌保東

摘要：耐藥鮑曼不動桿菌導致的院內感染暴發給臨床治療帶來極大挑戰，因此迫切需要開發新型抗菌藥物。本文就近年來研究開發或批準上市治療耐藥鮑曼不動桿菌的抗菌新藥，包括β-內酰胺酶抑制劑、頭孢菌素類、氨基糖苷類、喹諾酮類及新型抗菌藥物進行綜述。

關鍵詞：碳青霉烯類耐藥鮑曼不動桿菌；新型抗菌藥物

中圖分類號：R978.1文獻標志碼：A

Abstract The treatment of nosocomial infection that caused by drug-resistant Acinetobacter baumannii has great challenges， and thus it is urgent to develop new antimicrobial agents. This review focuses on the new antibacterial drugs which were developed or approved in recent years for killing the drug-resistant A. baumannii， including β-lactamase inhibitors， cephalosporins， aminoglycosides， quinolones， and others.

Key words Carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii; Novel antibacterial drugs

鮑曼不動桿菌（Acinetobacter baumannii，AB）是導致院內感染的一種重要的條件致病菌，對多種抗菌藥物具有耐藥性，且有較高耐藥率[1]。鮑曼不動桿菌具有多種耐藥機制，包括：產生滅活酶、外排泵作用、降低細胞膜通透性、靶點改變、基因水平轉移和生物被膜形成等。這些機制使得鮑曼不動桿菌成為導致臨床感染的“超級細菌”之一。碳青霉烯類耐藥鮑曼不動桿菌（carbapenem-resistant A. baumannii， CRAB）是2017年WHO發布的首份抗生素耐藥“重點病原體”清單中對人類健康構成最大威脅，急需開發新抗生素的12種重點耐藥細菌之一。目前臨床CRAB耐藥已呈現多重耐藥、泛耐藥甚至全耐藥發展趨勢，常導致院內感染暴發；而治療感染的抗菌藥物選擇越來越少，作為治療CRAB最后一道防線的多黏菌素和替加環素也出現了耐藥菌株，給人類健康構成極大威脅，亟待開發抗菌新藥應對這一挑戰。本文收集了近年來正在研究開發或者批準上市的抗菌新藥，包括β-內酰胺酶抑制劑、頭孢菌素類、氨基糖苷類、喹諾酮類及新型抗菌藥物的相關信息，進行綜述[2-4]。

1 頭孢菌素類

頭孢地爾（cefiderocol，S-649266）是繼第五代頭孢菌素頭孢吡羅和頭孢洛林之后開發的新型頭孢菌素類藥物，是具有鄰苯二酚結構的鐵載體頭孢菌素，有廣譜抗菌活性。作用機制主要與鄰苯二酚結構作為載體與胞外游離Fe3+結合，從而通過鐵轉運蛋白轉運進入細菌細胞內，形成細胞內高濃度，繼而與青霉素結合蛋白3（penicillin-binding protein 3， PBP3）結合，使細菌形成絲狀體而溶解死亡；此外，還通過形成細胞外鐵缺乏環境，從而發揮抗菌作用。該結構可避免外膜孔道蛋白關閉和主動外排泵外排導致的耐藥，其對絲氨酸酶（serine-β-lactamase， SBLs）和金屬酶（metallo-β-lactamase， MBLs）具有較好穩定性，但單用可誘導耐藥[5]。作用機制主要是結合并抑制AB的PBP3，展現出對包括CRAB在內的菌株有較強的抗菌活性；對多重耐藥（multidrug-resistant，MDR） AB的MIC范圍為0.015～＞256 μg/mL，MIC50值為0.25 μg/mL；對美羅培南不敏感AB的MIC范圍為0.002～64 μg/mL，MIC50值為0.25 μg/mL[6]。

2 β-內酰胺酶抑制劑

β-內酰胺酶是一種可水解破壞β-內酰胺環從而使β-內酰胺類抗生素失活的蛋白。根據其氨基酸序列不同可將β-內酰胺酶分為A、B、C 和 D 等4類。A、C 和 D 類酶因為絲氨酸活性位點表達催化活性而又被稱為SBLs。克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦、阿維巴坦可抑制SBLs活性。另外，B類酶因為活性位點金屬Zn2+表達催化活性而被稱為MBLs。目前新型β-內酰胺酶抑制劑主要分為二氮雜二環辛酮類（diazabicyclooctanes，DBOs）、硼酸類、吡啶煙酰胺類及青霉酸砜類等幾類，這幾類藥物除了抑制SBLs外，部分可抑制MBLs[7-8]。

2.1 DBOs抑制劑

DBOs抑制劑包括阿維巴坦、瑞來巴坦、杜洛巴坦、WCK5153、齊特巴坦、WCK4234、ANT3310和Nacubactam。

阿維巴坦是DBOs第一個藥物，通過與絲氨酸殘基形成可逆的共價結合物，而使β-內酰胺酶處于抑制狀態，但不水解酶。能抑制A 類（包括ESBLs和KPC）和C類酶。與頭孢他啶、氨曲南、頭孢洛林組成復合制劑已經批準用于臨床[9]，但因AB復雜的耐藥機制，故其對AB活性較差。頭孢他啶/阿維巴坦對100株亞胺培南耐藥AB的MIC90＞64 μg/mL，MIC≤4 μg/mL菌株僅1%[10]。且其口服前體藥物ARX1796（又稱AV-006）處于開發之中[11]。

瑞來巴坦其因具有2位羰基上的哌啶環區而別于阿維巴坦；且結構中雙環脲核和哌啶氨基結構是其酶抑制活性的作用結構，但也導致其不穩定，尤其是在堿性或親核試劑中。對A類（包括ESBLs和KPC）和C類（AmpC酶）有抑制活性。與亞胺培南/西司他汀按照1∶2配比組成復合制劑，擴大亞胺培南的抗菌譜，提高對各種產β-內酰胺酶革蘭陰性桿菌抗菌活性。藥動學參數與亞胺培南相似，聯用時不影響亞胺培南藥動學參數[12]。對72株AB的MIC50為4 μg/mL，MIC90＞32 μg/mL，MIC范圍為0.12～＞32 μg/mL；對39株亞胺培南不敏感AB的MIC90為32 μg/mL，MIC90＞32 μg/mL，MIC范圍為4～＞32 μg/mL[13]。

杜洛巴坦（durlobactam，ETX2514）能有效抑制 A、C 和 D類酶，兼具PBP2抑制作用。對AB具有抗菌活性，與舒巴坦按照4∶1組成復合制劑SUL-DUR可加強對細菌細胞壁的抑制作用，從而恢復MDRAB和CRAB對舒巴坦的敏感性，使舒巴坦對CRAB的抗菌活性增強8～64倍[14]。舒巴坦/杜洛巴坦對246株CRAB的MIC50/90值為1/4和2/4 μg/mL [15]。

WCK5153 和齊特巴坦（Zidebactam，WCK 5107）具有雙環酰肼（bicyclo-acyl hydrazide，BCH）結構，不僅抑制A、C、D類酶，同時對AB的PBP2兼具較高抑制能力和高親和力。無內在殺菌作用，但與舒巴坦和頭孢吡肟（頭孢吡肟/齊特巴坦也被稱為WCK5222）聯合增強其抑制細胞壁合成。研究顯示頭孢吡肟及舒巴坦對產OXA-23 CRAB的MIC值為64和16 μg/mL，聯合8 μg/mL齊特巴坦或WCK5153分別使MIC降低4倍和8倍，降低為16和2 μg/mL[16]。WCK 5153和齊特巴坦對19606及產OXA-23 CRAB的MIC值均≥1024 μg/mL，WCK 5153和齊特巴坦可增強β-內酰胺類抗菌藥物對產OXA-23 CRAB菌株抗菌活性[17]。

WCK4234可抑制A、C、D類酶，與美羅培南和亞胺培南聯合顯示出較強的D類酶抑制活性，可將美羅培南MIC值降低8～40倍。對碳青霉烯類敏感菌株和產AmpC酶及MBLs菌株基本無活性。產ESBLs的AB菌株對美羅培南/WCK4234（也稱WCK5999）MIC值高于不產酶菌株[18-19]。46株AB對美羅培南及聯合4和8 μg/mL WCK4234的MIC90分別為＞16、4和2 μg/mL。76株CRAB對美羅培南聯合4和8 μg/mL WCK4234的MIC90分別為2和4 μg/mL；WCK4234恢復碳青霉烯類抗菌藥物對產OXA-23、OXA-24/40、OXA-58和OXA-51 AB的活性[18]。

ANT3310通過氟原子取代DBOs結構中的酰胺基，從而增加了藥物的透過性，可抑制A、C和D類酶[20]。是首個同時對碳青霉烯耐藥腸桿菌和CRAB有效的DBOs，聯合美羅培南對產OXA-23 AB的MIC為2 μg/mL[21]。

Nacubactam（RG6080/OP0595）可抑制A、C和部分D類酶。此外，它與PBP2有親和力，具有MBLs抑制活性。復合制劑美羅培南/nacubactam（FPI1465，1∶1）增強了對A類酶的抑制活性，但對AB抗菌活性與美羅培南相似，對429株AB的MIC值＞32 μg/mL [22-23]。

頭孢泊肟酯-ETX0282是迄今為止唯一一種口服DBOs。ETX0282是ETX1317前體藥物，對A、C和D類酶均有抑制活性[8]。但尚無對AB的研究。

2.2 硼酸類

硼酸類主要有vaborbactam、taniborbactam、QPX7728、頭孢泊肟酯-ETX0282和VNRX-7145。

Vaborbactam（RPX7009）具有環硼酸基結構和高度SBLs親和力。環硼酸基結構可增強抗菌活性，且含有的親電基硼原子與SBLs形成可逆共價鍵，從而抑制活性。 此外，也可通過結合PBPs而抑制細菌細胞壁的合成，從而發揮抗菌作用。可抑制A 類和C類。其與美羅培南按照1：1組合成復合制劑，保護美羅培南不受某些SBLs水解同時增強對PBPs的作用，擴大其抗菌譜[12]。此外，藥動學特性與美羅培南類似，但不影響后者的代謝。136株亞胺培南不敏感的AB對美羅培南/vaborbactam的MIC50與MIC90分別為＞32 μg/mL和＞32 μg/mL[24]。

Taniborbactam（VNRX-5133）通過共價結合絲氨酸殘基產生酶水解作用從而抑制SBLs，同時也通過環硼酸基競爭性結合鋅結合位點從而抑制MBLs。可抑制A、B、C和D類酶，包括ESBLs、OXA、KPC、NDM、SPM、GIM和VIM。頭孢吡肟/taniborbactam可抑制99%產ESBLs菌株和93%美羅培南耐藥菌株[25]。此外，taniborbactam可降低產OXA酶AB對頭孢吡肟MIC，但MIC仍維持在4或8 μg/mL左右；而對于產NDM AB則無效[26]。

VNRX-7145對C、D類酶有較強抑制活性。VNRX-7145在體內轉化為活性的VNRX-5236。與頭孢布烯組成復合制劑，VNRX-5236使頭孢布烯耐藥菌株MIC降低2倍[11]。該藥尚無對AB的研究。

QPX7728可抑制SBLs和MBLs[27]，增強美羅培南、頭孢唑肟、哌拉西林和頭孢吡肟對CRAB的活性[26]。主要與頭孢布烯、泰比培南和美羅培南組合成口服或靜脈復合制劑。泰比培南/QPX7728比頭孢布烯/QPX7728抗菌活性更強，但泰比培南透過率較低，因此臨床療效差。QPX7728口服生物利用度為43%～53%，且存在劑量飽和現象。QPX7728比其他口服β-內酰胺酶抑制劑ETX0282、VNRX1745、ARX1796具有更廣譜的酶抑制活性[11]。美羅培南/ QPX7728對268株AB的MIC50與MIC90隨著QPX7728濃度從1～16 μg/mL上升而分別從16和＞64 μg/mL降低到0.25和4 μg/mL[28]。

2.3 青霉烷砜類

青霉烷砜類包括enmetazobactam和LN-1-255。

Enmetazobactam的結構與他唑巴坦相似，但含有的單個甲基使其電荷為凈中性電荷，促進其穿過細菌壁。這種結構差異使得enmetazobactam比他唑巴坦在A類酶活性位點形成更多氫鍵，導致其滅活延遲。與頭孢吡肟聯合組成的頭孢吡肟/enmetazobactam對A、C和D類酶有活性。研究顯示頭孢吡肟/enmetazobactam對225株碳青霉烯類不敏感AB的MIC范圍及MIC50/90分別是≤0.03～＞64 μg/mL、＞64及＞64 μg/mL；這可能與OXA-23和OXA-24/40 存在具有關系[10]。

LN-1-255具有鄰苯二酚基團，通過鐵吸收系統增加藥物進入細胞內，從而發揮作用。可抑制A、C和D類酶活性；主要抑制D類酶活性而增強碳青霉烯類抗菌效果。能明顯抑制CRAB（產OXA-23、OXA-24/40、OXA-51、OXA-58、OXA-143和OXA-235）。亞胺培南/LN-1-255減少產D類酶AB小鼠肺炎模型的細菌載量[29]。亞胺培南在聯合4 μg/mL LN-1-255時MIC降低了8倍和32倍，聯合16 μg/mL LN-1-255時MIC降低了32倍和128倍[29]。

2.4 吡啶煙酰胺類

吡啶煙酰胺類目前僅有ZN148。

ZN148是一種具有鋅螯合物三（2-吡啶基甲基）胺（tris-picolylamine， TPA）結構的合成模塊化MBLs抑制劑，體內外均有良好抗菌活性[30]。TPA是一種已知的親脂性鋅螯合物，具有高Zn2+親和力（1011M），通過去除活性位點的Zn2+，從而不可逆的抑制MBLs活性。ZN148通過n -甲基酰胺鍵與親水葡萄糖側鏈葡胺共價連接，降低TPA親脂性和毒性。ZN148對MBLs有時間依賴性抑制作用，并能去除。ZN148使6株產NDM-1的AB菌株中的4株對美羅培南MIC值降低了2倍[30]。

3 四環素衍生物

四環素類衍生物甘氨酰胺類抗菌藥物替加環素的研發和臨床使用，與多黏菌素一起作為臨床革蘭陰性耐藥細菌感染治療的最后一道防線，使該類新藥的研發受到了極大關注。

依拉環素（eravacycline，TP-434）是一種全合成的新型氟環素，具有四環素核心和C7位氟原子及D環上C-9 吡咯烷酮乙酰胺基兩種獨特化學修飾[31]。吡咯烷酮乙酰胺基增加與細菌核糖體結合和空間位阻，并抑制細菌蛋白質合成，使其具有對包括產ESBLs腸桿菌和不動桿菌的廣譜抗菌活性。但大多數四環素耐藥機制包括獲得性外排泵（如TetA和TetB）及核糖體保護蛋白（如TetM）對其無作用。可口服和靜脈給藥，在血清和組織中濃度高，特別是肺中，且耐受性也更好，優于替加環素。對AB的MIC90比替加環素小2倍，依拉環素對79株CRAB的MIC90為2 μg/mL[32]。此外，MIC值也明顯低于亞胺培南、美羅培南、頭孢菌素和氟喹諾酮類抗菌藥物[33]。

奧瑪環素（omadacycline，PTK 0796）是一種新型9-氨甲基環素類，是米諾環素半合成衍生物。具有廣譜抗菌活性，包括革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、非典型病原體和多種耐藥菌株。制劑為甲苯磺酸鹽，可靜脈和口服，前者用于住院治療，后者用于出院后序貫治療。奧瑪環素對AB具有良好抗菌活性，所有菌株MIC≤8 μg/mL，對碳青霉烯敏感菌株MIC90為1 μg/mL，而碳青霉烯耐藥菌株MIC90為4 μg/mL[34-35]。

4 氨基糖苷類

普拉米星（plazomicin，ACHN-490）是西索米星（sisomicin）結構改造而成的新一代半合成氨基糖苷類，作用機制和其他氨基糖苷類相同。通過改造避免被氨基糖苷鈍化酶破壞而失去活性。并且腎毒性明顯低于前幾代氨基糖苷類藥物。抗菌活性活性比阿米卡星、慶大霉素和妥布霉素更強，其MIC90降低了2～4倍[36]。對碳青霉烯敏感AB的MIC值為0.5～16 μg/mL；CRAB的MIC值為0.5～64 μg/mL；普拉米星可聯合其他抗生素（主要是碳青霉烯類）治療AB（包括碳青霉烯類耐藥菌株）[37]。

阿普霉素（apramycin，EBL-1003）具有單取代脫氧鏈霉胺結構的新型氨基糖苷類。該結構使得阿普霉素對氨基糖苷常見耐藥機制包括氨基糖苷修飾酶和16S rRNA甲基轉移酶耐藥菌株仍敏感，但對aac（3）-IV基因介導耐藥菌株仍耐藥。阿普霉素對AB及大腸埃希菌等多種細菌都有良好的抗菌活性，尤其是對MDR和泛耐藥的革蘭陰性菌比妥布霉素和阿米卡星具有更好的抗菌活性，但不建議單獨使用。阿普霉素對細菌細胞質、線粒體、核糖體選擇性較高，耳毒性較低[38]。100株AB對阿普霉素、慶大霉素和阿米卡星的MIC90分別為16、＞64、＞64 μg/mL[39]。

5 喹諾酮類

德拉沙星（delafloxacin，ABT-492）是一種陰離子型氟喹諾酮類抗菌藥物，作用機制是通過抑制細菌拓撲異構酶Ⅳ和DNA解旋酶，從而抑制細菌DNA復制、轉錄、修復和重組。對耐藥菌具有強大抗菌活性。可靜脈或口服給藥，體外誘導突實驗發現德拉沙星與其他喹諾酮類抗菌藥物間存在交叉耐藥。但有研究發現部分喹諾酮類耐藥臨床分離菌株對德拉沙星仍然敏感。對139株AB的MIC50和MIC90分別為4 和16 μg/mL[24]。

Lascufloxacin（KRP-AM1977）是一種具有三個氟原子的新型喹諾酮類。作用機制與其他喹諾酮類抗菌藥物一樣，在肺部具有較高濃度和較好的組織透過率，尤其是頭頸部組織透過率優于左氧氟沙星、加替沙星和莫西沙星。有研究顯示其對亞胺培南不敏感的肺炎克雷伯菌、AB、銅綠假單胞菌和大腸埃希菌的活性小于35%[24，40]。對139株AB的MIC50和MIC90分別為8和16 μg/mL[24]。

6 多黏菌素類似物

SPR741（NAB741）是一種類似多黏菌素B的新型陽離子肽，保留了多黏菌素B環肽部分，減少了肽線性分子中的2個陽離子殘基從而降低分子凈正電荷與乙酰基代替肽N端脂肪酸等結構優化改造，使SPR741保留增加革蘭陰性菌外膜通透性同時顯著降低腎毒性。SPR741與革蘭陰性菌中脂多糖（lipopolysaccharide， LPS）作用，導致細菌外膜結構紊亂。SPR741與常規抗菌藥物合用時增強常規抗菌藥物抗菌活性，降低MIC。與利福平可以降低小鼠AB肺炎模型的細菌負荷[41]。

NAB739屬于多黏菌素衍生物。研究發現NAB739聯合利福平對多黏菌素耐藥AB具有增效作用，且具有更好耐受性和更有效。NAB739聯合利福平對AB的FIC為0.09～0.19。此外，NAB739聯合美羅培南對5株對美羅培南和多黏菌素同時耐藥的菌株中的4株具有增效作用[42]。

SPR206屬于多黏菌素類似物，SPR206通過對LPS的破壞而顯示出對MDR革蘭陰性菌、替加環素耐藥和多黏菌素耐藥菌抗菌活性；且抗菌活性是多黏菌素B的2～4倍[43]。SPR206對產OXA酶AB的MIC50和MIC90分別為0.064 μg/mL和0.125 μg/mL[43]。

7 LpxC抑制劑

在大多數革蘭陰性菌中，LPS是底物脂質A經過UDP-3-O-（R-羥基十四酰）-N-乙酰氨基葡糖脫乙酰基酶（UDP-[3-O-（R）-3-hydroxymyristoyl]-N-acetylglucosamine deacetylase， LpxC）催化而合成；而LpxC是脂質A 生物合成中的限速酶，抑制LpxC可阻斷LPS正常裝配，導致LPS合成減少，使細菌外膜通透性增加，甚至使細菌裂解死亡；還可增加抗菌藥物進入細菌體內，使菌體內的抗菌藥物濃度增加，從而殺滅細菌[44]。目前研究發現的LpxC抑制劑主要分為異羥肟酸類、磷酸類、脂肪族羧酸和兩性苯甲酸類、乙內酰脲類、尿嘧啶核苷類及包括非異羥肟酸類在內的其他類型LpxC抑制劑等6大類。LpxC抑制劑具有良好的藥動學特征和耐受性，可作為一種潛在的治療藥物用于治療醫院環境中革蘭陰性菌導致的嚴重感染。最近合成的幾種基于聯苯乙炔的LpxC抑制劑顯示出對MDRAB良好的抗菌活性。

LPC-058是第一個對AB ATCC17978菌株顯示有效抗菌活性的LpxC抑制劑；但LPC-058僅對缺乏明確耐藥機制標準菌株顯示抗菌活性。LPC-058因其具有二氟甲基-異丙基-蘇羥酸酯和線性聯苯-二乙炔尾基，從而表現出最廣泛的抗菌活性，對AB的MIC50和MIC90值分別為0.25和1 μg/mL；對非多重耐藥AB的MIC50和MIC90值分別為0.25和0.5 μg/mL；對多重耐藥AB的MIC50和MIC90值分別為0.25和1 μg/mL。LPC-058對產OXA-23的AB抑菌活性≤4 MIC。LPC-058與β-內酰胺類、阿米卡星和環丙沙星組合對AB也具有協同作用[45]。

LPC-087結構上比LPC-058多1個嗎啉基團，對AB的MIC50和MIC90值分別為2和32 μg/mL；對非多重耐藥AB的MIC50和MIC90值分別為1和2 μg/mL；對多重耐藥AB 的MIC50和MIC90值分別為1和32 μg/mL[45]。

PF-5081090抑制脂質A的生物合成，顯著增加細胞通透性。PF-5081090濃度為32 mg/L時，增加利福平、萬古霉素、阿奇霉素、亞胺培南和阿米卡星對AB的敏感性[46]。

8? ? 小結

鮑曼不動桿菌的耐藥性問題已經成為臨床感染治療面臨的一個巨大的挑戰。即使是作為最后一道防線的替加環素和多黏菌素近年來也出現了耐藥菌株。目前許多正在進行研發的新型抗菌藥物為耐藥AB的治療提供了新的選擇，并且這些藥物中很多均對AB顯示出了較好的抗菌活性。但由于研發中的大部分藥物多是通過對已有抗菌藥物結構修飾所得，加之AB具有強大的適應性耐藥機制，因此需要警惕其對新型抗菌藥物產生耐藥。故我們在關注新型抗菌藥物研發同時，應規范抗菌藥物合理使用，減緩耐藥性的產生。此外，新型抗菌藥物的研發品種中占多數是起增效作用的β-內酰胺酶抑制，而不是具有單獨抗菌活性的抗菌藥物。β-內酰胺酶抑制均對AB具有較好的抗菌活性，尤其是對各種耐藥細菌；但是其主要抑制SBLs，僅ZN148和taniborbactam對MBLs具有抑制作用，而MBLs是導致“超級細菌”的原因之一。另外，頭孢菌素類、四環素類、氨基糖苷類、喹諾酮類、多黏菌素類似物和LpxC抑制劑也對各種耐藥AB顯示出較好的抗菌活性。上述的抗菌藥物中除了阿維巴坦、瑞來巴坦、頭孢地爾、依拉環素、奧瑪環素、普拉米星、阿普霉素和德拉沙星已經上市，且僅阿維巴坦、依拉環素和奧瑪環素在國內上市。而其他的抗菌藥物尚在研究當中，距離進入臨床尚有較長時間。面對如此情況，除了對現有抗菌藥物進行結構修飾以外，我們尚可從我國傳統中藥中篩選具有抗菌藥物增效作用的中藥單體，并通過化學結構修飾優化增加活性，從而增加耐藥細菌治療時的選擇。

參 考 文 獻

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基金項目：國家自然科學基金委項目（No. 81373454）

作者簡介：藺飛，男，生于1992年，藥師，研究方向為細菌耐藥機制與抗菌藥物合理應用，E-mail： loganfeilin@hotmail.com