SGLT2i對(duì)STEMI合并2型糖尿病患者PCI術(shù)后的影響初探

杜勝利?賈增芹?張啟華

【摘要】目的 探索鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT2i）對(duì)ST段抬高心肌梗死（STEMI）合并2型糖尿病患者行PCI術(shù)后有效性及安全性的影響。方法 選取被診斷為STEMI合并2型糖尿病并行PCI的患者共406例，依據(jù)是否應(yīng)用SGLT2i治療將患者分為常規(guī)治療組和SGLT2i組，收集其臨床資料，并進(jìn)行門(mén)診或電話(huà)隨訪(fǎng)。結(jié)果 SGLT2i組的院外主要心腦血管事件（MACE）、心力衰竭再入院發(fā)生率均低于常規(guī)治療組（P均< 0.01），在校正所有危險(xiǎn)因素后，與常規(guī)治療組相比，SGLT2i可降低MACE發(fā)生率及心力衰竭再入院的風(fēng)險(xiǎn)，OR （95%CI）分別為3.59 （9.43，1.36）和4.54 （15.30，1.35）。結(jié)論 SGLT2i治療對(duì)STEMI合并2型糖尿病的患者在PCI術(shù)后的應(yīng)用是安全的，并且能夠降低術(shù)后的MACE事件和心力衰竭再住院的發(fā)生。

【關(guān)鍵詞】SGLT2抑制劑；冠狀動(dòng)脈介入；ST段抬高心肌梗死；2型糖尿病

Effect of SGLT2 inhibitor on patients with STEMI complicated with type 2 diabetes mellitus after PCI Du Shengli△， Jia Zengqin， Zhang Qihua.△Department of Cardiovascular Medicine， Miyun Hospital， Peking University First Hospital， Beijing 101500， China

Correspondent author，Jia Zengqin， E-mail： jiazengqin716@163.com

【Abstract】Objective To evaluate the effect of sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor （SGLT2i） on the efficacy and safety of percutaneous coronary intervention （PCI） in patients with acute ST segment elevation myocardial infarction （STEMI） complicated with type 2 diabetes mellitus. Methods Four hundred and six patients with STEMI complicated with type 2 diabetes mellitus undergoing PCI were selected and divided into the conventional treatment group and SGLT2i group according to whether SGLT2i was used. Clinical data were collected. Patients were followed up by outpatient or telephone. Results The incidence of MACE and heart failure readmission rate in the SGLT2i group were lower than those in the conventional treatment group （both P < 0.01）. After the adjustment of all risk factors， SGLT2i could reduce the incidence of MACE（OR=3.59，95%CI 9.43-1.36）and the risk of heart failure readmission（OR=4.54，95%CI 15.30-1.35）compared with conventional treatment. Conclusion SGLT2i is a safe treatment for STEMI patients complicated with type 2 diabetes mellitus after PCI， which can lower the incidence of MACE and heart failure readmission after surgery.

【Key words】SGLT2 inhibitor； Coronary intervention； STEMI； Type 2 diabetes mellitus

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（冠心病），尤其是ST段抬高心肌梗死（STEMI）是威脅人類(lèi)的心血管危重癥之一，盡管近年來(lái)各項(xiàng)治療和研究有了很大的進(jìn)展，但臨床上仍有不少患者發(fā)生明顯的心血管事件［1］。眾所周知，糖尿病是冠心病的危癥，能夠明顯增加STEMI患者的不良預(yù)后及死亡風(fēng)險(xiǎn)［2］。合并糖尿病的STEMI的臨床治療是心內(nèi)科及內(nèi)分泌科醫(yī)師十分關(guān)注的群體。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT2i）表現(xiàn)出優(yōu)越的心臟保護(hù)作用。在射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者中， SGLT2i已被證明可降低因心力衰竭住院的風(fēng)險(xiǎn)，以及全因死亡率和心血管死亡率。歐美國(guó)家的最新指南主張?jiān)谏溲謹(jǐn)?shù)輕度降低的心力衰竭和射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭患者中也可以使用SGLT2i。STEMI是發(fā)生心力衰竭的主要原因，然而STEMI行介入治療后應(yīng)用SGLT2i是否改善心力衰竭及心血管事件尚未有研究證實(shí)，因此，本研究旨在探討SGLT2i對(duì)STEMI合并2 型糖尿病患者行PCI術(shù)后預(yù)后的影響及安全性。

對(duì)象和方法

一、研究對(duì)象

回顧性選取2019年4月至2021年10于北京大學(xué)第一醫(yī)院密云院區(qū)住院治療的STEMI合并2 型糖尿病并行急診或擇期PCI治療后的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡大于18 歲；②符合STEMI診斷標(biāo)準(zhǔn)；③出院時(shí)符合我國(guó)2 型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；④已行PCI，包括急診或延期手術(shù)、支架植入或藥物球囊植入；⑤住院期間開(kāi)始應(yīng)用SGLT2i的，包括恩格列凈、坎格列凈、達(dá)格列凈等［3-4］。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往應(yīng)用過(guò)SGLT2i；②心源性休克需要安裝主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏等輔助裝置的；③合并消化道、顱內(nèi)等臟器出血；④?chē)?yán)重肝腎功能不全；⑤合并惡性腫瘤預(yù)期壽命小于1年；⑥合并糖尿病酮癥酸中毒、高滲性昏迷。所有患者對(duì)治療方案知情同意，研究進(jìn)行了倫理審批。

二、資料收集與分組

收集患者的基本資料，包括患者一般人口學(xué)特征（如年齡、性別、身高、體重等），既往病史，包括既往心腦血管疾病（如心肌梗死、冠心病、腦卒中等）和慢性疾病（如糖尿病、高血壓、高脂血癥、外周動(dòng)脈疾病等）、實(shí)驗(yàn)室生化指標(biāo)（血小板、HDL-C/LDL-C、甘油三酯、總膽固醇等）、心臟彩超［左室舒張末期內(nèi)徑（LVDd）、左心室收縮末徑（LVDs）、LVEF］、住院時(shí)間等。根據(jù)住院期間是否應(yīng)用SGLT2i將患者分為SGLT2i組和常規(guī)治療組（應(yīng)用除SGLT2i以外的其他降糖藥）。

三、隨訪(fǎng)和研究終點(diǎn)

通過(guò)住院病歷、門(mén)診、電話(huà)進(jìn)行記錄隨訪(fǎng)，主要終點(diǎn)為院外主要心腦血管事件（MACE，包括心血管死亡、心肌梗死或缺血性腦卒中），次要終點(diǎn)為全因死亡、心力衰竭再住院、再次血運(yùn)重建、心律失常、出血、泌尿系統(tǒng)感染。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SAS9.4統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布計(jì)量資料以? 表示，對(duì)符合正態(tài)性及方差齊性檢驗(yàn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料表示為例（%），組間比較用χ2檢驗(yàn)；應(yīng)用logistic回歸模型進(jìn)行安全性及預(yù)后分析。P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、人群基本資料

本次研究共計(jì)406例STEMI合并2型糖尿病患者入選，所有患者均完成了隨訪(fǎng)，隨訪(fǎng)（10.23±2.80）個(gè)月。其中SGLT2i組90例，常規(guī)治療組316例，2組年齡、性別、吸煙、身高、住院天數(shù)、糖尿病、高血壓、冠心病史、藥物使用等指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均> 0.05）；而SGLT2i組的LVEF、體重、HDL-C均高于常規(guī)治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均< 0.05）。見(jiàn)表1。

二、SGLT2i組和常規(guī)治療組術(shù)后事件發(fā)生率比較

SGLT2i組MACE發(fā)生率低于常規(guī)治療組，因心力衰竭再入院的發(fā)生率亦低于常規(guī)治療組，2組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均< 0.01），而SGLT2i組與常規(guī)治療組全因死亡、再次血運(yùn)重建、心律失常、出血、泌尿系統(tǒng)感染發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均> 0.05）。見(jiàn)表2。

三、多因素logistic回歸分析

將MACE、全因死亡、心力衰竭再入院、再次血運(yùn)重建分別作為因變量，校正因素包括年齡、性別、吸煙、BMI、射血分?jǐn)?shù)、慢性疾病、既往心血管疾病。結(jié)果顯示：校正所有危險(xiǎn)因素后，與常規(guī)治療組相比，SGLT2i的應(yīng)用可降低MACE發(fā)生率及心力衰竭再入院的風(fēng)險(xiǎn)，OR（95%CI）分別為3.59 （9.43，1.36）和4.54 （15.30，1.35）。見(jiàn)表3。

討論

STEMI通常由冠狀動(dòng)脈完全阻塞引起遠(yuǎn)端心肌供血突然中斷導(dǎo)致心肌細(xì)胞壞死，治療手段主要是盡快開(kāi)通梗死相關(guān)血管、恢復(fù)心肌的血供，從而降低心血管事件和預(yù)后［5］。STEMI合并2型糖尿病患者臨床預(yù)后更差，院內(nèi)及院外更容易發(fā)生MACE及心力衰竭等不良事件。目前關(guān)于SGLT2i在STEMI合并糖尿病患者PCI后的效果及安全性研究尚少，我們的研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用SGLT2i能夠降低該類(lèi)患者的MACE及心力衰竭再住院的發(fā)生，從而改善患者的預(yù)后。

現(xiàn)有的觀察性研究均支持SGLT2i能改善心肌梗死患者的左心室重構(gòu)和心功能［6-11］。SGLT2i除了降糖作用，還可明顯降低2 型糖尿病患者心血管死亡或心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)17%，使MACE風(fēng)險(xiǎn)降低16%，明顯改善心肌梗死患者的心血管結(jié)局，其機(jī)制可能與滲透性利尿減輕心臟前負(fù)荷，增加線(xiàn)粒體內(nèi)ATP 的生成和儲(chǔ)備從而改善心肌能量代謝，以及抑制心肌細(xì)胞的纖維化改善心室重構(gòu)有關(guān)［12-16］。本研究發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)治療組相比，SGLT2i能夠降低心肌梗死合并糖尿病患者PCI術(shù)后的MACE及心力衰竭再住院的發(fā)生，總體結(jié)果與國(guó)外研究結(jié)論基本一致。在靶血管再次血運(yùn)重建方面，2組未顯示出明顯的差別，提示SGLT2i應(yīng)用對(duì)冠狀動(dòng)脈血管的抗動(dòng)脈粥樣硬化、內(nèi)膜增生有益影響可能較小，獲益更多的是對(duì)心功能方面的改善。我們的研究基線(xiàn)資料顯示SGLT2i組的患者基線(xiàn)LVEF水平較高，所以未來(lái)仍需隨機(jī)對(duì)照研究等更高質(zhì)量的研究來(lái)解答SGLT2i對(duì)伴有糖尿病的AMI后射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者的療效，以及它在血管方面的影響。

盡早應(yīng)用SGLT2i能夠使惡性心律失常如室性心動(dòng)過(guò)速、心室顫動(dòng)的發(fā)生時(shí)間延遲，發(fā)生率明顯減低［17］。心房顫動(dòng)同樣是STEMI患者最常見(jiàn)的室上性心律失常，兩者互為因果、相互促進(jìn)，使病情快速進(jìn)展惡化［18］。諸多研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者也更多地合并有心房顫動(dòng)的發(fā)生，其中的機(jī)制較為復(fù)雜［19］。而SGLT2i的應(yīng)用能明顯降低2 型糖尿病患者發(fā)生心房顫動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)以及全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)［20-22］。本研究尚未發(fā)現(xiàn)SGLT2i的上述作用，考慮原因有：①樣本量較小，不足以顯示該作用；

②隨訪(fǎng)時(shí)間短。我們接下來(lái)將繼續(xù)觀察相關(guān)方面的結(jié)果。

藥理作用提示應(yīng)用SGLT2i有可能產(chǎn)生泌尿系統(tǒng)感染的風(fēng)險(xiǎn)，繼而增加抗菌藥物的使用、住院時(shí)間及住院費(fèi)用的增加。然而，國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)，SGLT2i沒(méi)有增加泌尿系統(tǒng)感染、生殖道感染、低血糖、低血壓及腎功能惡化的風(fēng)險(xiǎn)，提示SGLT2i的總體安全性尚可［12， 23］。本研究同樣發(fā)現(xiàn)，SGLT2i組僅觀察到1例泌尿系統(tǒng)感染的患者，復(fù)習(xí)病例資料顯示，該患者在應(yīng)用SGLT2i之前也曾反復(fù)泌尿系統(tǒng)感染，曾就診于多家醫(yī)院，常規(guī)治療組未發(fā)現(xiàn)有泌尿系統(tǒng)感染的患者。但基于藥理和臨床觀察，SGLT2i的應(yīng)用還是應(yīng)當(dāng)注意泌尿系統(tǒng)感染的風(fēng)險(xiǎn)，注意告知患者應(yīng)用該藥期間保持陰部清潔干燥，多飲水，多排尿，適當(dāng)運(yùn)動(dòng)，作息規(guī)律，增強(qiáng)體質(zhì)。

本研究有諸多不足：①屬于單中心觀察性研究；②樣本量不足，觀察時(shí)間不夠長(zhǎng)；③觀察指標(biāo)不足，如術(shù)后低血壓、血糖水平改變等。綜上所述，應(yīng)用SGLT2i能夠降低STEMI合并2型糖尿病患者行PCI后的MACE和心力衰竭再住院的風(fēng)險(xiǎn)，而不增加出血、泌尿系統(tǒng)感染等風(fēng)險(xiǎn)，未來(lái)需要更充分的證據(jù)證實(shí)其在心肌梗死方面的作用及機(jī)制。

參 考 文 獻(xiàn)

［1］ 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)， 中國(guó)心血管健康聯(lián)盟，心肌梗死后心力衰竭防治專(zhuān)家共識(shí)工作組. 2020 心肌梗死后心力衰竭防治專(zhuān)家共識(shí). 中國(guó)循環(huán)雜志， 2020， 35（12）： 1166-1180.

［2］ Alabas O A， Hall M， Dondo T B， et al. Long-term excess mortality associated with diabetes following acute myocardial infarction： a population-based cohort study. J Epidemiol Community Health， 2017，71（1）： 25-32.

［3］ 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)急診醫(yī)師分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)檢驗(yàn)學(xué)分會(huì).急性冠脈綜合征急診快速診治指南（2019）. 中國(guó)急救醫(yī)學(xué)，2019，39（4）： 301-308.

［4］ 中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).中國(guó)2型糖尿病防治指南（2017年版）. 中華糖尿病雜志， 2018，10（1）： 4-67.

［5］ 沈衛(wèi)峰， 沈迎. 遵循新指南優(yōu)化急性ST段抬高型心肌梗死再灌注治療.中華心血管病雜志， 2015，43（5）： 378-379.

［6］ Yu Y W， Zhao X M， Wang Y H， et al. Effect of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors on cardiac structure and function in type 2 diabetes mellitus patients with or without chronic heart failure： a meta-analysis. Cardiovasc Diabetol， 2021，20（1）： 25.

［7］ Matsutani D， Sakamoto M， Kayama Y， et al. Effect of canagliflozin on left ventricular diastolic function in patients with type 2 diabetes. Cardiovasc Diabetol， 2018，17（1）： 73.

［8］ Lee M M Y， Brooksbank K J M， Wetherall K， et al. Effect of empagliflozin on left ventricular volumes in patients with type 2 diabetes， or prediabetes， and heart failure with reduced ejection fraction（SUGAR-DM-HF）. Circulation， 2021，143（6）： 516-525.

［9］ Hoshika Y， Kubota Y， Mozawa K， et al. Effect of empagliflozin versus placebo on plasma volume status in patients with acute myocardial infarction and type 2 diabetes mellitus. Diabetes Ther， 2021，12（8）： 2241-2248.

［10］ Gallwitz B. The cardiovascular benefits associated with the use of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors - real-world data. Eur Endocrinol， 2018，14（1）： 17-23.

［11］ Furtado R H M， Bonaca M P， Raz I， et al. Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus and previous myocardial infarction. Circulation， 2019，139（22）： 2516-2527.

［12］ Wiviott S D， Raz I， Bonaca M P， et al. Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med， 2019，380（4）： 347-357.

［13］ Li C， Zhang J， Xue M， et al. SGLT2 inhibition with empagliflozin attenuates myocardial oxidative stress and fibrosis in diabetic mice heart. Cardiovasc Diabetol， 2019，18（1）： 15.

［14］ Iborra-Egea O， Santiago-Vacas E， Yurista S R， et al. Unraveling the molecular mechanism of action of empagliflozin in heart failure with reduced ejection fraction with or without diabetes. JACC Basic Transl Sci， 2019，4（7）： 831-840.

［15］ Hallow K M， Helmlinger G， Greasley P J， et al. Why do SGLT2 inhibitors reduce heart failure hospitalization？ A differential volume regulation hypothesis. Diabetes Obes Metab， 2018，20（3）： 479-487.

［16］ Brown A J M， Lang C， McCrimmon R， et al. Does dapagliflozin regress left ventricular hypertrophy in patients with type 2 diabetes？ A prospective， double-blind， randomised， placebo-controlled study. BMC Cardiovasc Disord， 2017，17（1）： 229.

［17］ Lahnwong S， Palee S， Apaijai N， et al. Acute dapagliflozin administration exerts cardioprotective effects in rats with cardiac ischemia/reperfusion injury. Cardiovasc Diabetol， 2020，19（1）： 91.

［18］ El-Shetry M， Mahfouz R， Frere A F， et al. The interplay between atrial fibrillation and acute myocardial infarction. Br J Hosp Med （Lond）， 2021，82（2）： 1-9.

［19］ Bell D S H， Goncalves E. Atrial fibrillation and type 2 diabetes： prevalence， etiology， pathophysiology and effect of anti-diabetic therapies. Diabetes Obes Metab， 2019，21（2）： 210-217.

［20］ Zelniker T A， Bonaca M P， Furtado R H M， et al. Effect of dapagliflozin on atrial fibrillation in patients with type 2 diabetes mellitus： insights from the DECLARE-TIMI 58 trial. Circulation， 2020，141（15）： 1227-1234.

［21］ Okunrintemi V， Mishriky B M， Powell J R， et al. Sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors and atrial fibrillation in the cardiovascular and renal outcome trials. Diabetes Obes Metab， 2021，23（1）： 276-280.

［22］ Li W J， Chen X Q， Xu L L， et al. SGLT2 inhibitors and atrial fibrillation in type 2 diabetes： a systematic review with meta-analysis of 16 randomized controlled trials. Cardiovasc Diabetol， 2020，19（1）： 130.

［23］ McMurray J J V， Solomon S D， Inzucchi S E， et al. Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejection fraction. N? Engl J Med， 2019，381（21）： 1995-2008.

（收稿日期：2022-12-25）

（本文編輯：楊江瑜）